Redacción Farmacosalud.com

La compañía Roche ha anunciado los resultados de tres estudios fase III con su terapia experimental Ocrelizumab (Ocrevus®) -OPERA I y OPERA II en esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR) y ORATORIO en esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP)-, que han sido publicados el pasado miércoles 21 de diciembre en la edición online del ‘New England Journal of Medicine (NEJM)’. Los resultados de estos estudios con Ocrelizumab mostraron reducciones consistentes y clínicamente significativas en los principales marcadores de actividad y progresión de la enfermedad en comparación con interferón beta-1ª en pacientes con EMRR y frente a placebo en pacientes con EMPP. En los tres estudios se alcanzó el objetivo primario, que incluye la disminución de la tasa anualizada de brotes en los estudios de EMRR, así como la reducción relativa en la progresión de la discapacidad mantenida durante al menos 12 semanas en el estudio de EMPP. Los objetivos secundarios clave también se lograron en los tres estudios, incluyendo diferentes medidas de progresión de la discapacidad y de daño en la actividad radiológica.

Tal y como señala el doctor Stephen Hauser, director del Comité Científico de los estudios OPERA y director del Instituto Weill de Neurociencias y del Departamento de Neurología de la Universidad de California (San Francisco), "estos datos, que indican que las células B juegan un papel clave en la EM, son el resultado de una amplia colaboración entre la comunidad científica y la industria farmacéutica en beneficio de los pacientes con esclerosis". "En los estudios OPERA I y OPERA II con EMRR, Ocrevus® ha mostrado reducir significativamente la actividad y progresión de la discapacidad en comparación con la terapia estándar de altas dosis de interferón, a la vez que ha mostrado un buen perfil de seguridad. La consistencia de estos datos pioneros, el impacto observado en estos estudios clínicos y el perfil de seguridad favorable avalan el tratamiento más temprano de esta enfermedad con una terapia modificadora de la enfermedad de elevada eficacia”, añadió.

La solicitud de aprobación del fármaco, en revisión en Europa y Estados Unidos
Los datos de dos estudios idénticos (OPERA I y OPERA II) en EMRR mostraron que Ocrevus® era superior a las altas dosis de interferón beta-1a, una terapia consolidada frente a la esclerosis múltiple, en la reducción de tres de los principales marcadores de actividad de la enfermedad: recaídas (objetivo primario), progresión de la discapacidad, y lesiones en RM cerebral durante el período de tratamiento controlado de dos años. En el estudio en EMPP (ORATORIO), Ocrevus® redujo significativamente el riesgo de progresión de la discapacidad confirmada a las 12 semanas (objetivo primario) y 24 semanas (uno de los principales objetivos secundarios), en comparación con placebo. Este tratamiento fue también superior al placebo en otras medidas clave de progresión de la enfermedad en pacientes con EMPP, incluyendo el tiempo requerido para andar 25 pies, el volumen de lesiones cerebrales y la pérdida de volumen cerebral. “Ocrevus® es la primera terapia experimental que reduce significativamente la progresión de la discapacidad física en EMPP en un amplio estudio fase III”, explica el doctor Xavier Montalban, director del Comité Científico del estudio ORATORIO y profesor de Neurología y Neuroinmunología del Hospital Universitario Vall d’Hebron y del Instituto de Investigación y Centro de Esclerosis Múltiple de Cataluña (CEMCAT) de Barcelona (España). “Durante la última década -comenta- se ha probado con otras moléculas, pero han fracasado en demostrar su eficacia en pacientes con EMPP. Por lo que los resultados positivos de Ocrevus® marcan un paso clave que nos ayuda a comprender mejor este tipo de esclerosis tan discapacitante".

El perfil de seguridad de Ocrelizumab se evaluó en los tres estudios fase III. En los ensayos para EMRR, la proporción de pacientes que experimentó efectos adversos e infecciones graves fue similar entre el grupo tratado con Ocrevus® y el que recibió interferón beta-1a. En el estudio de EMPP, también fue similar el número de pacientes con efectos adversos y efectos adversos graves entre ambos grupos: el tratado con Ocrelizumab y el que recibió placebo. Los análisis de seguridad continúan aún en marcha. Las solicitudes de aprobación de Ocrevus®, presentadas para EMRR y EMPP, han sido validadas y actualmente están siendo revisadas por la Agencia Europea del Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) y la Food and Drug Administración de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés). Ocrevus® recibió la designación de “revisión prioritaria” por la FDA, que tomará una decisión el próximo 28 de marzo. Ocrevus® es el nombre comercial que se ha propuesto a las agencias regulatorias para esta terapia en investigación.

OPERA I y II en EMRR
OPERA I y OPERA II son estudios fase III, multicéntricos, randomizados, doble ciego, doble simulación, que evalúan la eficacia y seguridad de Ocrelizumab (600 mg administrados por infusión intravenosa cada seis meses) en comparación con el interferón beta-1a (44 mcg administrado por inyección subcutánea tres veces a la semana) en 1.656 pacientes con EMRR. En estos estudios, la EM con recaídas se definió como EMRR y EM secundaria progresiva (EMSP) con recaídas[1]. Los principales objetivos secundarios fueron presentados el año pasado durante el Congreso del Comité Europeo para el Tratamiento e Investigación de la  Esclerosis Múltiple (ECTRIMS). Los datos de los estudios fase III OPERA en pacientes con EM con recaídas mostraron:

-Una reducción relativa de 46% y 47% de la tasa anualizada de brotes (TRA) frente al interferón beta-1a durante el período de dos años en los estudios OPERA I y OPERA II, respectivamente (p <0,001 y p <0,001).
-Una reducción del riesgo relativo del 43% y 37% en la progresión de la discapacidad confirmada (PDC) durante las 12 semanas en comparación con el interferón beta-1a en los estudios OPERA I y OPERA II, respectivamente, medido por la escala EDSS (Expanded Disability Status Scale) (p = 0,01 y p = 0,02).
-Una reducción del riesgo relativo del PDC del 43% y 37% durante 24 semanas comparado con interferón beta-1a en los estudios OPERA I y OPERA II, respectivamente (p = 0,03 y p = 0,04).
-Una reducción relativa del 94% y 95% por ciento en el número total de lesiones captantes de gadolinio en T1 mejorado en comparación con el interferón beta-1a en los estudios OPERA I y OPERA II, respectivamente (p <0,001 y p <0,001).
-Una reducción relativa del 77% y 83% en el número total de lesiones hiperintensas en T2 nuevas o aumentadas de tamaño en comparación con el interferón beta-1a en los estudios OPERA I y OPERA II, respectivamente (p <0,001 y p <0,001).

Tal y como se comunicó en la Reunión Anual de la Academia Americana de Neurología de 2016 (AAN, por sus siglas en inglés), Ocrelizumab incrementó el número de pacientes que alcanzó una situación de ‘Ausencia de Actividad de la Enfermedad’ (NEDA, por sus siglas en inglés) en un 64% y un 89% comparado con el interferón beta-1a a las 96 semanas en los estudios OPERA I y OPERA II, respectivamente (p <0,001 y p <0,001). El objetivo exploratorio se basa en una combinación de los tres principales marcadores de actividad de la enfermedad (recaídas, progresión de la discapacidad y actividad radiológica (IMR) y proporciona una medición más completa, frente a un único resultado, de la actividad de la enfermedad y del efecto del tratamiento.

En general, la proporción de pacientes en el grupo tratado con Ocrelizumab que experimentó efectos adversos fue similar al grupo tratado con interferón beta-1a en ambos estudios (80,1% frente al 80,9%, respectivamente, en el estudio OPERA I y de 86,3% en el grupo con Ocrelizumab frente al 85,6% en el grupo interferón beta-1a en el estudio OPERA II). Los efectos adversos más frecuentes asociados a Ocrelizumab fueron las reacciones relacionadas con la infusión (el 34,3% de los pacientes que recibieron esta terapia  experimentó al menos una reacción relacionada con la infusión frente al 9,9% de los tratados con el interferón beta-1a). El número de pacientes con efectos adversos graves en el grupo de Ocrelizumab, incluyendo infecciones graves, también fue similar al que recibió interferón beta-1a (6,9% frente al 7,8%, respectivamente en el estudio OPERA I, y del 7% en el grupo Ocrelizumab frente al 9,6% en el grupo interferón beta-1ª, en el estudio OPERA II).

Estudio ORATORIO en EMPP
ORATORIO es un estudio fase III, randomizado, doble-ciego y multicéntrico que ha evaluado la seguridad y eficacia de Ocrelizumab (600 mg administrados por infusión intravenosa cada seis meses divididos en 2 dosis de 300 mg separadas por 15 días) en comparación con placebo en 732 pacientes con EMPP[2]. A diferencia de los estudios OPERA I y II, en los que el período de tratamiento ciego fue de dos años, el período de tratamiento ciego del estudio ORATORIO continuó hasta que todos los pacientes recibieron la terapia con Ocrelizumab o placebo al menos durante 120 semanas y se alcanzó un número predefinido de eventos de progresión de la discapacidad confirmada (PDC). Los principales objetivos primarios y secundarios se presentaron el año pasado en el Congreso ECTRIMS. Los datos del estudio fase III ORATORIO en pacientes con EMPP mostraron:

-Una reducción del 24% del riesgo relativo en PDC a las 12 semanas en comparación con el placebo, según la escala EDSS (p = 0,03).
-Una reducción del 25% del riesgo relativo en el PDC a las 24 semanas en comparación con placebo (p = 0,04).
-Una reducción relativa del 29% en el tiempo requerido para andar 25 pies (Timed 25-Foot Walk, o T25-FW) en comparación con placebo durante 120 semanas (p = 0.04).
-Una reducción del 3,4% en el volumen total de lesiones cerebrales hiperintensas en T2 frente al incremento del 7,4% en los pacientes tratados con placebo durante 120 semanas (p <0,001).
-Una reducción relativa del 17,5% en la tasa de pérdida de volumen cerebral en comparación con el placebo desde la semana 24 a la semana 120 (p = 0,02).

En general, la proporción de pacientes en el grupo que recibió Ocrelizumab que experimentó efectos adversos fue similar al grupo tratado con placebo (95,1% frente 90,0%, respectivamente); el efecto adverso más común asociado a Ocrelizumab  fueron las reacciones relacionadas con la infusión (39,9% frente al 25,5% en el placebo). La proporción de pacientes que experimentó efectos adversos graves en el grupo de Ocrevus®, incluyendo infecciones graves, también fue similar al que recibió placebo (20,4% frente a 22,2%, respectivamente).

Actuación selectiva sobre los linfocitos B CD20-positivos
Ocrevus® es un anticuerpo monoclonal humanizado, en fase de investigación, diseñado para actuar selectivamente sobre los linfocitos B CD20-positivos. Estos linfocitos son un tipo específico de célula inmunitaria que podrían contribuir de forma clave a los daños a la mielina (que aísla y soporta las células nerviosas o neuronas) que puede acabar afectando al axón (una parte de las neuronas), lo que puede provocar discapacidad en las personas con EM. Estudios preclínicos indican que Ocrelizumab se une a las proteínas de las células CD20 presentes en determinadas células B, pero no en las células madre ni en las plasmáticas, y por tanto se podrían preservar funciones importantes del sistema inmune.

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica para la que actualmente no existe cura. Se estima que afecta a unos 2,3 millones de personas en todo el mundo[3,4]. La EM se produce por una alteración del sistema inmune que ataca a las estructuras de aislamiento y apoyo que rodean las neuronas del cerebro, la médula espinal y el nervio óptico, provocando inflamación y las consiguientes lesiones. El daño neuronal puede provocar una amplia sintomatología como, debilidad muscular, cansancio y problemas de visión, que pueden conducir a una discapacidad progresiva[5,6,7]. Muchas personas con EM experimentan su primer síntoma entre los 20 y los 40 años de edad, siendo la principal causa de discapacidad no traumática en adultos jóvenes[8].

Aproximadamente, el 95% de las personas con diagnóstico de EM padece un tipo de esclerosis con recaídas o la forma primaria progresiva de esta enfermedad[9]. La EMRR es la forma más común de la enfermedad y se caracteriza por sufrir episodios de signos o síntomas nuevos o que empeoran (recaídas), seguidos de periodos de recuperación[10,11]. Con el tiempo, algunas personas con EMRR experimentan un empeoramiento constante de los síntomas y evolucionan a EM Secundaria Progresiva (EMSP), con o sin recaídas[12]. A pesar de los tratamientos disponibles para la EMRR, la actividad y progresión de la enfermedad pueden ocurrir incluso cuando los pacientes no muestran signos o síntomas de EM. La EMPP es una forma debilitante de la enfermedad, caracterizada por un empeoramiento continuo de los síntomas, pero generalmente sin periodos diferenciados de recaída y remisión.[13] Aproximadamente una de cada 10 personas con diagnóstico de EM padece la forma primaria progresiva de esta enfermedad. Actualmente no existe ningún medicamento autorizado para la EMPP.

Referencias
1. F. Hoffmann-La Roche. ClinicalTrials.gov NCT01247324 and NCT01412333. National Library of Medicine. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01247324 and https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01412333.
2. F. Hoffmann-La Roche. ClinicalTrials.gov NCT01194570. National Library of Medicine. Available at:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01194570.
3. Multiple Sclerosis International Federation. (2013). Atlas of MS 2013. Available at: http://www.msif.org/about-us/advocacy/atlas/. Last accessed November 2016.
4. National Institutes of Health-National Institute of Neurological Disorders and Stroke. (2015). Multiple Sclerosis: Hope Through Research. Available at: http://www.ninds.nih.gov/disorders/multiple_sclerosis/detail_multiple_sclerosis.htm#280373215. Last accessed November 2016.
5. Ziemssen T. (2005). Modulating processes within the central nervous system is central to therapeutic control of multiple sclerosis. J Neurol, 252(Suppl 5), v38-v45.
6. Hauser S.L. et al. (2012). Multiple sclerosis and other demyelinating diseases. In Harrison’s Principles of Internal Medicine (pp.3395-3409). New York, NY: McGraw Hill Medical.
7. Hadjimichael O. et al. (2007). Persistent pain and uncomfortable sensations in persons with multiple sclerosis. Pain, 127(1-2), 35-41.
8. Multiple Sclerosis International Federation. What is MS? Available at http://www.msif.org/about-ms/what-is-ms/. Last accessed November 2016.
9. Multiple Sclerosis International Federation. Types of MS. Available at https://www.msif.org/about-ms/types-of-ms/. Last accessed November 2016.
10. Lublin F.D., Reingold S.C. (1996) Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. Neurology, 46(4),907–11.
11. Lublin F.D. et al. (2014). Defining the clinical course of multiple sclerosis. Neurology, 83(3),278-86.
12. Trojano M., et al. (2003). The transition from relapsing–remitting MS to irreversible disability: clinical evaluation. Neurol Sci, 24(Suppl. 5),S268–S270.
13. Miller D.H., Leary S.M. (2007). Primary-progressive multiple sclerosis. Lancet Neurol, 6(10),903-12.