Redacción Farmacosalud.com

Un equipo de investigadores trata de avanzar en el estudio de biomarcadores predictivos y pronósticos de metástasis para los casos de carcinoma adrenocortical. El nuevo proyecto se enmarca en la primera edición de la beca Fundación SEEN de ayuda a la investigación en patología benigna y maligna del eje adrenal que patrocina HRA Pharma Rare Diseases, compañía que lleva décadas colaborando con la endocrinología. La patología benigna y maligna del eje adrenal hace referencia a las enfermedades, tanto benignas como malignas, de la glándula adrenal, así como también de la glándula hipofisaria e hipotálamo que también afectan a la glándula adrenal.

Esta beca de la Fundación SEEN tiene como objetivo promover e incentivar el desarrollo de proyectos de investigación básica, clínica o epidemiológica en el campo del síndrome de Cushing / patología benigna y maligna del eje suprarrenal. El proyecto objeto de la ayuda está liderado por la Dra. Nuria Valdés Gallego, jefa de Endocrinología y Nutrición del Hospital Universitario de Cabueñes (Gijón, en Asturias) y la Dra. Mariló Chiara Romero, médica investigadora del Instituto de Investigación del Principado de Asturias (ISPA), en colaboración con los Prof^s. José Ignacio Díaz y José María Enguita, de la Universidad Politécnica de Gijón.

Una patología considerada rara
Los carcinomas adrenocorticales (ACC) son raros; la incidencia es de aproximadamente uno a dos casos por millón de habitantes por año. Sin embargo, la incidencia es aproximadamente 10 veces mayor en niños en el sur de Brasil. Aunque el ACC puede desarrollarse a cualquier edad, existe una distribución bimodal por edades, con picos de enfermedad antes de los cinco años y en la cuarta a quinta década de la vida. En general, el nivel de agresividad y el ritmo de progresión de la afección son más rápidos en adultos que en niños.

Las mujeres desarrollan esta dolencia con más frecuencia que los hombres (proporción de mujeres a hombres 1.5 a 2.5: 1). Aunque la mayoría de los casos de ACC parecen ser esporádicos, ocasionalmente se manifiestan como parte de síndromes hereditarios como el síndrome de Li-Fraumeni, síndrome de Lynch, síndrome de Beckwith-Wiedemann, síndrome de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 y poliposis adenomatosa familiar.

Aproximadamente el 60% de los ACC secretan hormonas y los pacientes presentan un síndrome clínico de exceso hormonal; suelen presentar síndrome de Cushing solo (45%) o un síndrome de Cushing mixto y virilización, con sobreproducción de glucocorticoides y andrógenos (25%). Menos del 10% se presenta con virilización sola, feminización o hiperaldosteronismo. La mayoría de los pacientes con tumores no funcionantes presentan manifestaciones clínicas relacionadas con el crecimiento tumoral (es decir, dolor abdominal o de flanco) o se diagnostican por una masa suprarrenal encontrada incidentalmente en imágenes radiográficas realizadas por una razón diferente.

“La diferenciación entre lesiones malignas y benignas sigue siendo difícil en los tumores adrenales. La clave para el diagnóstico de un carcinoma es identificar invasión de la cápsula, de los tejidos adyacentes, de los vasos linfáticos o de los vasos sanguíneos. Cuando esto no es posible, se utilizan los criterios histopatológicos de Weiss, que identifican tumores con potencial maligno”, detalla la Dra. Valdés.

La resección quirúrgica completa, único medio de curación
La mediana de supervivencia global de todos los pacientes con ACC es de aproximadamente 3-4 años. El pronóstico es, no obstante, heterogéneo. La resección quirúrgica completa proporciona el único medio de curación. Además de la cirugía radical, el estadío de la enfermedad, la actividad proliferativa/grado tumoral y el exceso de cortisol son parámetros de pronóstico independientes. “Para disminuir el elevado riesgo de recurrencias que se produce, pese a conseguir una resección completa, se plantea el tratamiento adyuvante. En la enfermedad no resecable o metastásica, el tratamiento debe ser considerado paliativo”, señala Valdés.

La supervivencia a 5 años es del 60-80% para los tumores confinados al espacio suprarrenal, del 35-50% para la enfermedad localmente avanzada, y mucho menor en el caso de la enfermedad metastásica, con porcentajes que van del 0% al 28%.

Así las cosas, la nueva investigación en la que participa la Dra. Valdés ahondará en el conocimiento de la metilación y la identificación de biomarcadores predictivos y pronósticos de enfermedad metastásica en el ámbito del carcinoma adrenocortical.

La metilación del ADN y su relación con la tumorigénesis
La simple secuencia de ADN no explica la gran complejidad de las funciones biológicas de los diferentes tejidos y órganos del cuerpo humano, ni tampoco la gran cantidad de patologías que pueden afectarlos. Es necesaria la existencia de un nivel adicional de regulación del genoma y de desregulación en caso de enfermedad. Uno de estos niveles adicionales lo explica la epigenética, la disciplina que estudia las modificaciones químicas que experimenta el ADN y las proteínas que lo regulan. La epigenética trata del estudio de las modificaciones estructurales en las regiones del genoma, por metilación del ADN o de las histonas cromosómicas, u otros mecanismos que afectan a la expresión de los genes sin alterar la composición de bases del ADN. La metilación es un proceso químico que une un grupo metil en la secuencia de ADN que conforma un gen y hace que se inactive.

“En el cáncer en general -explica la experta-, ha habido una creciente evidencia que sugiere que la metilación del ADN, además de la modificación genética directa, causa una expresión génica alterada que da como resultado la tumorigénesis. Aunque el análisis epigenético en ACC hasta ahora ha aportado un conocimiento significativo, se necesitan más investigaciones para comprender las implicaciones de los cambios epigenéticos en la tumorigénesis suprarrenal”.

PCDHGC3, en escena
Estudios in silico -usando los datos del Atlas del Genoma del Cáncer- han puesto de manifiesto que el perfil de expresión génica de los tumores derivados de la corteza suprarrenal se asemeja al de los tumores derivados de la cresta neural, entre los que se incluyen los tumores neuroendocrinos pancreáticos y los tumores derivados de la médula suprarrenal (feocromocitomas) y de los paraganglios extraadrenales (paragangliomas) (conjuntamente PPGLs.)

“En un estudio exploratorio realizado usando datos públicamente disponibles, hemos encontrado alteraciones en el epigenoma de los ACCs que habíamos identificado recientemente en PPGLs. Nuestro grupo lideró recientemente un estudio epigenético multicéntrico internacional en PPGLs. Uno de los hallazgos más relevantes fue la identificación de la metilación de novo de una amplia región genética que contiene un clúster de genes que codifican diversas protocadherinas (PCDHs). Demostramos, usando una de las series más grandes de PPGLs y paragangliomas metastásicos hasta la fecha, que la metilación de una de estas PCDHs, la PCDHGC3, podría ser un biomarcador para identificar a los pacientes con PPGLs con alto riesgo de metástasis. Además, comprobamos que PCDHGC3 funciona como un gen supresor y que, cuando está silenciado, activa funciones fundamentales para el desarrollo de metástasis como la proliferación, migración e invasión celular”, subraya.

“Por tanto -define Valdés-, planteamos la hipótesis de que el epigenoma de los ACCs comparte características con el de los PPGLs y que, al igual que en éstos, estas alteraciones epigenéticas pueden tener relevancia clínica como biomarcadores de malignidad”.

Analizar el metiloma de los ACCs, con especial atención a la metilación de los genes PCDHs
En definitiva, el objetivo principal del nuevo proyecto se centra en analizar el metiloma de los ACCs, con especial atención a la metilación de los genes PCDHs, para determinar el papel de éstos y otras posibles alteraciones epigenéticas como biomarcadores predictivos y pronósticos de enfermedad metastásica en ACCs. Los objetivos específicos para lograr el objetivo estratégico general son:

1. Analizar el metiloma de los ACCs y la corteza suprarrenal no tumoral e identificar las alteraciones diferenciales más significativas incluyendo el estudio más detallado de la región cromosómica 5q31 que contiene los genes PCDHs.

2. Conocer el significado clínico de la desregulación epigenética de genes diferencialmente metilados y PCDHs en ACCs mediante el análisis del valor de PCDHs como predictores de riesgo de metástasis, tiempo de desarrollo de metástasis y supervivencia global del paciente.

“Aunque pondremos el foco en los PCDHs, se espera identificar nuevas alteraciones epigenéticas que puedan ser útiles como biomarcadores y / o dianas terapéuticas para ser estudiadas en profundidad a nivel celular en futuros proyectos de investigación”, apunta la endocrinóloga.