Redacción Farmacosalud.com

La agencia estadounidense del medicamento (FDA, por sus siglas en inglés) ha aprobado, como nuevo tratamiento, Gazyvaro® (Obinutuzumab) en combinación con bendamustina como quimioterapia, seguido de Obinutuzumab en monoterapia para pacientes con linfoma folicular que no han respondido a esquemas previos que incluyen Rituximab o que han tenido una recaída tras el tratamiento. El linfoma folicular es el tipo de linfomas no Hodgkin (LNH) de carácter indolente (de crecimiento lento) más frecuente, y representa cerca de 1 de cada 5 casos de LNH[1], ha informado la compañía Roche.

La aprobación se ha basado en los datos del estudio fase III GADOLIN, el cual ha mostrado que, en pacientes con linfoma folicular cuya enfermedad ha progresado durante o dentro de los seis meses después de un periodo previo con Rituximab (Mabthera®), la terapia con  Gazyvaro® en combinación con bendamustina, seguido de Obinutuzumab en monoterapia, reduce en un 52% (HR=0.48, 95% IC 0.34-0.68, p<0.0001) el riesgo  de empeoramiento de la enfermedad o fallecimiento (Supervivencia Libre de Progresión –SLP), frente a bendamustina sola, según la evaluación de un comité independiente. A partir de estos datos la indicación solicitada obtuvo la ‘Revisión Prioritaria’ de la FDA, designación que permite agilizar el proceso de evaluación del fármaco, y que se concede a terapias que potencialmente pueden aportar una mejoría significativa en términos de tratamiento, prevención o diagnóstico de una enfermedad.

El fármaco, ya aprobado en combinación con clorambucilo para la LLC
La seguridad de Gazyvaro® fue evaluada en el estudio GADOLIN, con 392 pacientes con LNH indolente, de los que el 81% presentaba linfoma folicular. Los efectos adversos de Grado 3-4 más frecuentes de esta terapia, fueron recuento bajo de leucocitos, reacciones asociadas a la infusión del fármaco y bajo recuento de glóbulos rojos. Los efectos adversos más comunes fueron las reacciones asociadas a la infusión del fármaco, el bajo recuento de leucocitos, náuseas, fatiga, tos, diarrea, estreñimiento, fiebre, bajo recuento de glóbulos rojos, vómitos, infección de las vías respiratorias altas, disminución del apetito, dolor articular o muscular, infección sinusal, bajo recuento de glóbulos rojos, debilidad general e infección del tracto urinario.

Con esta autorización, Gazyvaro® ya está disponible en Estados Unidos para tratar los dos tipos más frecuentes de neoplasias hematológicas, ya que también está aprobado en combinación con clorambucilo para pacientes con leucemia linfática crónica (LLC) no tratados previamente, en base a los datos del estudio CLL11, que comparó Obinutuzumab más clorambucilo frente a Mabthera® más clorambucilo. (“head-to-head”). La solicitud de comercialización se ha basado en los datos del estudio GADOLIN que también se han presentado a otras agencias reguladoras para su aprobación, incluyendo la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés).

Estudio GADOLIN
GADOLIN (NCT01059630; GA04735G) es un estudio fase III, abierto, multicéntrico y randomizado que evalúa en dos grupos Obinutuzumab más la quimioterapia bendamustina seguido de Obinutuzumab en monoterapia hasta progresión de la enfermedad o durante un periodo máximo de hasta dos años frente a bendamustina sola. Este ensayo clínico incluye 413 pacientes con LNH indolente, de los que 321 presentan linfoma folicular, y cuya enfermedad progresó durante o en los seis meses posteriores a recibir un tratamiento basado en Rituximab. El objetivo primario es la SLP determinada por un comité de revisión independiente. Los secundarios incluyen la SLP fijada por el investigador, la tasa de respuesta, la mejor respuesta, la supervivencia global (SG) y el perfil de seguridad. Los datos en linfoma folicular fueron los siguientes:

-La terapia con Obinutuzumab mejoró la SLP frente a bendamustina sola, según la valoración del comité independiente (HR=0.48, 95% IC 0.34-0.68, p<0.0001). La mediana de SLP no se ha alcanzado para el grupo tratado con Obinutuzumab frente a los 13.8 meses en los que recibieron bendamustina sola.
-La SLP determinada por la revisión del investigador fue coincidente con la determinada por el comité independiente. Según la revisión del investigador, la mediana de SLP en el grupo que recibió Obinutuzumab fue más del doble que la que obtuvieron los que solo fueron tratados con bendamustina (29,2 meses versus 13.7 meses (HR=0.48, 95% IC 0.35-0.67, p<0.0001).
-Asimismo, la mejor respuesta para los tratados con Obinutuzumab fue del 78.7% (15.5% RC, 63.2% RP) frente al 74.7% en el grupo tratado con bendamustina sola (18.7% RC, 56% RP), según la revisión del comité independiente.
-La mediana de duración de la respuesta no fue alcanzada para los que recibieron Obinutuzumab y fue de 11.6 meses para los tratados con bendamustina sola.
-Los tratados con Obinutuzumab redujeron en un 38% el riesgo de fallecimiento frente a los que recibieron bendamustina sola, según una valoración posterior realizada ocho meses después del análisis principal (HR=0.62, 95% IC 0.39-0.98). La media de SG no ha sido determinada aún para ninguno de los grupos.
-Los efectos adversos más frecuentes de Grado 3-4 (presentes en al menos el 2% de los pacientes) en pacientes que recibieron Obinutuzumab frente a los tratados con bendamustina sola fueron: bajo recuento de leucocitos (33% vs 26%), reacciones asociadas a la infusión del fármaco (11% vs 6%) e infección del tracto urinario (3% vs 0%), respectivamente.

Gazyvaro® (Obinutuzumab) es el primer anticuerpo monoclonal anti-CD20 de tipo II modificado por glicoingeniería que se une específicamente a la proteína CD20 de las células B, causantes de ciertas formas de linfoma no Hodgkin (LNH) y de leucemia linfática crónica. Gazyvaro® se ha diseñado para atacar y destruir células B de forma directa (muerte celular directa) y en colaboración con otras células del sistema inmunitario. Actualmente está aprobado en más de 60 países en combinación con clorambucilo, para pacientes con leucemia linfática crónica que no han sido tratados previamente. La autorización se ha basado en los datos del estudio CLL11, en el que Obinutuzumab más clorambucilo mostró una mejora significativa en múltiples criterios de valoración, incluyendo SLP, tasa de respuesta global, tasa de respuesta completa, y enfermedad mínima residual (EMR), cuando se compararon ‘head-to-head’ frente a Rituximab más clorambucilo.

El linfoma folicular, el LNH de crecimiento lento más frecuente
Gazyvaro® se está estudiando en un amplio programa de desarrollo clínico, incluyendo los estudios fase III GOYA y GALLIUM. El estudio GOYA compara ‘head-to-head’ Obinutuzumab frente a Rituximab más quimioterapia con CHOP en primera línea de tratamiento en pacientes con Linfoma Difuso de Células B Grandes (LDCBG). El estudio GALLIUM compara directamente Obinutuzumab más quimioterapia seguido de Obinutuzumab en mantenimiento frente a Rituximab más quimioterapia seguido de Rituximab en mantenimiento como tratamiento de primera línea en pacientes con LNH indolente. Asimismo, se están llevando a cabo estudios que combinan Obinutuzumab con otras terapias, algunas ya aprobadas, y otras en investigación, incluyendo inmunoterapias y moléculas inhibidoras de tamaño pequeño, que ya están previstos o en marcha frente a un grupo de neoplasias hematológicas.

El linfoma folicular es el tipo de LNH de crecimiento lento más frecuente, que representa cerca de uno de cada cinco casos de LNH. Se considera incurable y es frecuente que los pacientes tengan recaídas. Se estima que el año pasado en EEUU se detectaron más de 14.000 nuevos casos al año y en todo el mundo cerca de 75.000 personas/año son diagnosticadas de un linfoma folicular[1,2]

Referencias
1. Shankland KR, Armitage JO, Hancock BW: Non-Hodgkin lymphoma. Lancet 380 (9844): 848-57, 2012
2. Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr (accessed on 21/05/2015).