Redacción Farmacosalud.com

No es un tratamiento más. Es una nueva forma de combatir el cáncer. Se trata del primer anticuerpo conjugado. Trastuzumab-Emtansina, también conocido como T-DM1 o Kadcyla®, constituye una de las grandes innovaciones terapéuticas en el ámbito de la oncología: su desarrollo ha hecho posible por primera vez que un anticuerpo monoclonal (Herceptin®) añada a su propia actividad selectiva (bloquear el receptor HER2) la posibilidad de trasladar en su interior una potente quimioterapia (DM1) que es entre 24 y 270 veces más potente que la quimioterapia convencional. Son dos moléculas en un solo medicamento gracias al diseño de un enlace estable que hace posible que el anticuerpo no libere la quimioterapia hasta no haber alcanzado la célula tumoral, un viaje seguro que evita así dañar el tejido sano; de ahí que, por ejemplo, una de las ventajas de Kadcyla® en cáncer de mama sea que, a diferencia de otras quimioterapias, no provoque la caída del cabello, han informado fuentes de Geicam y Roche.

Un año y medio después de su aprobación por parte de la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés), el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad acaba de autorizar la financiación del uso de Kadcyla®. El nuevo fármaco está indicado, como agente único, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2 positivo localmente avanzado irresecable o metastásico, que han recibido previamente Trastuzumab y un taxano, por separado o en combinación. En la indicación autorizada se detalla igualmente que estos pacientes deben haber recibido tratamiento previo para la enfermedad localmente avanzada, o metastásica, o bien haber manifestado recurrencia de la enfermedad durante el tratamiento adyuvante (posterior a cirugía), o en los seis meses siguientes a su finalización.

‘Bala mágica’ o ‘caballo de Troya’
Como indica el doctor Miguel Martín, jefe del Servicio de Oncología del Hospital Gregorio Marañón de Madrid y presidente del Grupo Geicam de Investigación en Cáncer de Mama, “con este anticuerpo conjugado se hace realidad en la práctica clínica contra el cáncer conceptos como ‘bala mágica’ o ‘caballo de Troya’ en el sentido de que aplicamos un tratamiento que actúa solo allí donde debe actuar y además oculta en su interior un armamento potente que únicamente se desvela en el interior de las células tumorales. Ganamos en especificidad: ahora más que nunca, con las opciones de que disponemos, atacamos exclusivamente las células enfermas y no al organismo que las contiene. Esto se traduce en que podemos controlar la enfermedad durante más tiempo, eludiendo muchos de los efectos secundarios de la quimioterapia clásica, y además aumentar la supervivencia global de las pacientes”. Con Kadcyla®, añade el presidente de Geicam, “damos un paso más hacia la cronicidad” en cáncer de mama HER2 positivo en fase metastásica. “Pacientes que hace no mucho tiempo vivían un año o año y medio ahora consiguen vivir una media de cinco años. Con el anticuerpo conjugado disponemos de una oportunidad más para seguir ampliando esa cifra”, apostilla. La doctora Ana Lluch, jefa del Servicio de Hematología y Oncología del Hospital Clínico de Valencia, aclara que “si bien hay terapias eficaces para tratar en primera línea un cáncer de mama metastásico, lo cierto es que al cabo del tiempo estas pacientes dejan de ser sensibles a la medicación. Nos encontramos entonces con una necesidad médica no cubierta; de ahí la importancia de disponer de T-DM1 para continuar, en estos casos, controlando la enfermedad”.

Su innovador diseño permite aumentar la eficacia y al mismo tiempo reducir la toxicidad, lo que supone mayor supervivencia global para pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, cuya enfermedad haya progresado tras un tratamiento basado en Trastuzumab más quimioterapia (sobre todo Taxanos). De hecho, como subraya el doctor Antonio González, jefe del Servicio de Oncología del MD Anderson Cancer Center de Madrid, “esta innovación ha sido posible gracias al éxito obtenido con el ‘linker’ o enlace estable a partir del cual la quimioterapia que contiene el anticuerpo no se libera hasta que alcanza la célula tumoral. Eso es realmente revolucionario porque cualquier debilidad en este aspecto desactivaría el potencial del fármaco, como ha pasado en algún intento previo que la agencia americana del medicamento tuvo que retirar”. De la misma opinión es el doctor Joan Albanell, jefe del Servicio de Oncología del Hospital del Mar de Barcelona: “La tecnología que permite llevar la quimioterapia hasta el interior de la célula tumoral es muy compleja y lleva detrás mucha investigación. Sin ella no sería posible que anticuerpo y quimioterapia se mantuvieran unidos, sin riesgo para la paciente, desde la misma infusión del tratamiento hasta su paso por la circulación de la sangre camino de la célula tumoral HER2 positiva y su entrada en la misma. Solo en el interior de la célula se separa la quimioterapia del anticuerpo. Tenemos así todas las ventajas de la quimioterapia, pero sin su toxicidad tradicional, a lo que tenemos que añadir las ventajas propias del anticuerpo Trastuzumab. En ese sentido, Kadcyla® es un paradigma de una manera nueva de combatir la enfermedad, ejemplo para futuras familias terapéuticas. Un avance sin precedentes y un camino a seguir”, explica.

No causa vómitos ni náuseas
En pacientes con metástasis, explica la doctora Lluch, la calidad de vida es siempre una prioridad. “Utilizamos tratamientos eficaces que detengan la progresión de la enfermedad y aumenten la supervivencia pero al mismo tiempo buscamos que estas mujeres puedan llevar una vida lo más normal posible. De ahí la importancia de contar con fármacos bien tolerados como este anticuerpo conjugado”, comenta la doctora Lluch. “Ganar meses de vida con calidad y bienestar para las pacientes es un objetivo clave”, afirma el doctor Albanell, “porque supone darles tiempo en buenas condiciones, de modo que puedan hacer cosas que realmente desean y que en otras circunstancias, con mayor toxicidad de la pauta, no podrían hacer”, añade este experto. Hay ventajas del anticuerpo conjugado que aunque puedan parecer menores, como el hecho de no perder el pelo, “no lo son en absoluto”, opina el doctor Martín, “porque esta circunstancia afecta a su estado anímico y, en consecuencia, a su calidad de vida. Es bueno para las pacientes poder ofrecer un tratamiento que no solo no trastoca su imagen personal, sino que además produce poca toxicidad y no causa vómitos y náuseas”. El doctor González coincide en que “una de las grandes virtudes del medicamento es que, aparte de su impacto tan notable sobre la supervivencia global y libre de progresión, cuenta con un perfil de seguridad realmente cómodo y bueno para las pacientes. Tienen una visita al Hospital de Día cada tres semanas y no requieren medicación adicional de cuidados de soporte”.

Visto bueno para tratar el cáncer de mama con pertuzumab antes de la cirugía
Por otro lado, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés) ha concedido la opinión positiva a Perjeta® (Pertuzumab) como terapia neoadyuvante (de manera previa a la cirugía) para pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, localmente avanzado, inflamatorio, o en estadio temprano con alto riesgo de recaída, como parte del tratamiento del cáncer de mama precoz. Esta designación se ha basado en el estudio fase II NEOSPHERE cuyos datos reflejaron que casi el 40% de las mujeres que fueron tratadas con Pertuzumab alcanzó una respuesta patológica completa (RpC). Es decir, que en el momento de la cirugía no fue posible detectar en ellas tejido tumoral gracias al tratamiento, frente al 21,5% que recibió Trastuzumab (Herceptin®) y quimioterapia sola con un taxano.[1] Esta aprobación supone un hito para los pacientes con cáncer de mama en Europa, ya que es la primera vez que se recomienda la aprobación de un tratamiento neoadyuvante basándose en datos de respuesta patológica completa, ha informado la compañía Roche.

La terapia neoadyuvante permite, a través de la medición de la respuesta patológica completa, una evaluación más rápida de la respuesta al tratamiento que otros criterios de medición tradicionales en el cáncer de mama en fases iniciales. Además, reduce el tamaño del tumor para facilitar la extirpación quirúrgica o bien para favorecer una cirugía conservadora. Tratar a las pacientes previa cirugía, antes de que el tumor se extienda, podría evitarles futuras recaídas. Se calcula que aproximadamente el 25% de las pacientes que reciben terapia estándar (Herceptin más quimioterapia) acabará evolucionando a una fase avanzada de la enfermedad al cabo de diez años de haber recibido su primer tratamiento.

La mayoría de cánceres de mama, diagnosticados en una etapa temprana de la enfermedad
Cada año son diagnosticadas en Europa cerca de 100.000 mujeres con cáncer de mama HER2-positivo. Un tipo de tumor que es más agresivo y que, probablemente avance más rápido, que el cáncer HER2-negativo [2,3]. La mayoría de los casos de cáncer de mama son diagnosticados en una etapa temprana de la enfermedad, antes de que el tumor se haya extendido a otras partes del cuerpo[4,5]. La decisión de la EMA está basada en todos los datos disponibles hasta la fecha con Pertuzumab, incluyendo el perfil de seguridad, y los resultados de eficacia en cáncer de mama avanzado. Esta opinión fue avalada por los datos de eficacia y seguridad de dos estudios en neoadyuvancia, NEOSPHERE y TRYPHAENA, así como los resultados de seguridad a largo plazo del estudio CLEOPATRA en mujeres con cáncer de mama HER2 positivo que no habían recibido tratamiento previo para su enfermedad metastásica. Los datos del estudio fase III que está en marcha, APHINITY, como tratamiento adyuvante (después de la cirugía) proporcionarán información adicional sobre el papel de Perjeta® en el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo en estadios iniciales. Pertuzumab ya está aprobado en Estados Unidos y en otros 20 países como terapia neoadyuvante para pacientes con cáncer de mama HER2 positivo en estadios iniciales.

Los datos de seguimiento del estudio NEOSPHERE fueron presentados en la última Reunión de la Asociación Americana de Oncología Clínica (ASCO)[6]. Estos resultados sugieren que, a los cinco años, las pacientes que incluyeron Perjeta® en su tratamiento antes de la cirugía redujeron en un 31% el riesgo de recaída o muerte (Supervivencia Libre de Progresión, SLP HR=0.69; 95% CI, 0.34–1.40) frente a las que solo recibieron Trastuzumab y quimioterapia[6]. Se observa igualmente que la inclusión de Pertuzumab podría conseguir que las pacientes disminuyeran en un 40% el riesgo de muerte o recaída de la enfermedad (Supervivencia Libre de Enfermedad, SLE HR=0.60; 95% CI, 0.28–1.27).[6]

Estudio NEOSPHERE
Ensayo clínico fase II (Neoadjuvant Study of Pertuzumab and Herceptin in an Early Regimen Evaluation)[1] multicéntrico, internacional que incluyó 417 pacientes con diagnóstico reciente de tumor de mama HER2-positivo, operable, localmente avanzado o inflamatorio en fase inicial. Las pacientes fueron divididas de forma randomizada en cuatro grupos para recibir cuatro ciclos (12 semanas) en neoadyuvancia seguidos de cirugía más un año de tratamiento adyuvante con Trastuzumab más quimioterapia. El objetivo primario fue la RpC. Los secundarios incluyeron respuesta clínica, tiempo hasta la respuesta clínica, perfil de seguridad, SLP, SLE, tasa de cirugías conservadoras y determinación de biomarcadores. Los datos muestran que:
-La pauta con Pertuzumab, Trastuzumab y docetaxel mejora aumenta significativamente la tasa de RpC (ausencia de enfermedad en mama y axila) en un 17,8% frente a Trastuzumab y quimioterapia sola (39,3 vs. 21,5%, p=0.0063).
-RpC del 21,5% para la pauta Trastuzumab y quimioterapia.
-RpC del 39,3% para la pauta de Pertuzumab, Trastuzumab y quimioterapia.
-RpC del 11,2% para Pertuzumab y Trastuzumab.
-RpC del 17,7% para Pertuzumab y quimioterapia.
-No se observó que los regímenes que incluyeran Pertuzumab se asociaran a un incremento significativo de los efectos adversos, frente a Herceptin y quimioterapia sola.
-Los efectos secundarios más frecuentes (de grado 3 o superior) en el brazo de Pertuzumab, Trastuzumab y docetaxel fueron neutropenia (descenso de un determinado tipo de leucocitos, 44,9%), neutropenia febril (fiebre asociada a la caída en el número de leucocitos, 8,4%), leucopenia (descenso en el número total de leucocitos, 4,7%) y diarrea (5,6%).

Estudio TRYPHAENA
El estudio fase II TRYPHAENA (ToleRabilitY of Pertuzumab, Herceptin and AnthracyclinEs in NeoAdjuvant breast cancer)[7] randomizado y multicéntrico incluyó 225 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo operable, localmente avanzado o inflamatorio en fase inicial con tumores mayores de 2 centímetros. Las pacientes recibieron de forma randomizada tres posibles pautas en neoadyuvancia con Perjeta®. El objetivo primario fue la seguridad cardiaca y los secundarios incluyeron la RpC, la respuesta clínica, la tasa de cirugía conservadora, la SLE, la SLP, la supervivencia global (SG) y valoración del biomarcador. Los resultados mostraron que:

Las tasas de RpC en los tres brazos del estudio fueron las siguientes:
-El estudio no fue diseñado para comparar los tres brazos. Las tasas de RpC en los casos de afectación de la mama y los ganglios linfáticos en los tres grupos fueron:
-RpC de 56,2% en el grupo de Perjeta®, Herceptin® y quimioterapia con antraciclinas, seguida de Perjeta®, Herceptin® y quimioterapia;
-RpC de 54,7% para el grupo de quimioterapia basada en antraciclinas, seguida de Perjeta®, Herceptin® y quimioterapia;
-RpC del 63,6% para las pacientes que no recibieron antraciclinas y que fueron tratadas con Perjeta®, Herceptin®, quimioterapia y quimioterapia con carboplatino.

-No se observaron efectos adversos ni tampoco complicaciones cardiacas que fueran nuevas o no previstas en ninguno de los grupos analizados. Los efectos secundarios que se registraron coincidían con los ya conocidos en otros estudios con estos fármacos individualmente o en combinación.
-Los efectos secundarios más frecuentes (de grado 3 o superior) fueron:
-Con tratamiento simultáneo: neutropenia (47,2%), leucopenia (19,4%) y neutropenia febril (18,1%)
-Con terapia secuencial: neutropenia (42,7%), leucopenia (12%), neutropenia febril (9,3%), diarrea (5,3%) y disfunción ventricular izquierda (4%).
-En el grupo que no recibió antraciclinas: neutropenia (46,1%), neutropenia febril (17,1%), anemia (17,1%); los efectos secundarios de diarrea, leucopenia, anemia y trombocitopenia (disminución de las plaquetas) tuvieron una incidencia de 11,8%.

Referencias
1. Gianni L, et al. Lancet Oncol 2012; 13:25-32.
2. World Health Organization. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. Available from: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx [Accessed 22 April 2015].
3. Wolff AC, et al. J Clin Oncol 2013; 31(31):3997-4013.
4. Howlader N, et al. [online]. SEER Cancer Statistics Review (CSR). Available from: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2011/ [Accessed 30 March 2015].
5. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2012; 23(suppl 7):vii11-9.
6. Gianni L, et al. American Society for Clinical Oncology 2015; Abstract #505.
7. Schneeweiss A, et al. Cancer Res 2011; 71(suppl 24):S5-6.