Redacción Farmacosalud.com

La compañía Novartis ha anunciado que la Food and Drug Administration (FDA) ha autorizado Afinitor® (everolimus) comprimidos para el tratamiento de pacientes adultos con tumores neuroendocrinos (TNE) no funcionantes, en progresión, bien diferenciados, de origen gastrointestinal (GI) o pulmonar no resecables, localmente avanzados o metastásicos. Afinitor recibió una designación de revisión prioritaria, lo que otorga un período de revisión más corto para aquellos fármacos que tratan enfermedades graves y ofrecen una mejora significativa en la seguridad o eficacia.

Los tumores neuroendocrinos son un tipo raro de cáncer que se origina en las células neuroendocrinas de todo el cuerpo, y se encuentran con mayor frecuencia en el tracto gastrointestinal, los pulmones o el páncreas[1,4]. Los TNE pueden definirse como funcionantes  o no funcionantes. Los TNE funcionantes se caracterizan por los síntomas causados por la hipersecreción de hormonas y otras sustancias. Los TNE no funcionantes pueden caracterizarse por síntomas causados por el crecimiento tumoral, tales como obstrucción intestinal, dolor y sangrado para los TNE GI, y asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y neumonía para los TNE pulmonares[5,6,7,8]. Más del 70% de los pacientes con TNE tiene tumores no funcionantes[9]. En el momento del diagnóstico, el 5%-44% (dependiendo de la zona de origen del tumor) de los pacientes con TNE en el tracto gastrointestinal y el 28% de los pacientes con TNE pulmonar presentan enfermedad avanzada, lo que significa que el cáncer se ha extendido a otras localizaciones, lo que dificulta el tratamiento[1,4]. La progresión, o el continuo crecimiento o diseminación del tumor, se asocia frecuentemente con malos resultados[10].

Estudio RADIANT-4
La aprobación de Afinitor se basa en los datos de eficacia y seguridad de un estudio pivotal (RADIANT-4) que muestra como Afinitor reduce el riesgo de progresión en pacientes con TNE de origen GI o pulmonar no funcionantes, bien diferenciados y en progresión en un 52% (hazard ratio [HR] = 0,48; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,35-0,67; p <0,001), en comparación con placebo. Además, los datos muestran que Afinitor aumenta la mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) en 7,1 meses: la mediana de la SLP según revisión central fue de 11,0 meses (IC 95%, 9,2-13,3) en el grupo tratado con Afinitor y 3,9 meses (ICl 95%, 3,6- 7,4) en el grupo placebo[3]. En el ensayo pivotal, los acontecimientos adversos (AA) de grado 3/4 más frecuentes relacionados con el tratamiento (AA) (≥ 5%) para Afinitor y placebo, respectivamente, fueron infecciones (11,0% vs. 2,0%), diarrea (9,0% vs. 2,0%), estomatitis (9,0% vs. 0,0%), fatiga (5,0% vs. 1,0%) e hiperglucemia (5,0% vs. 0,0%)3. Existen actualmente nuevas solicitudes de esta indicación a las autoridades reguladoras en todo el mundo, estando prevista la decisión en la UE en el año 2016.

RADIANT-4 (RAD001 En los tumores neuroendocrinos avanzados) es un ensayo Fase III prospectivo y multicéntrico, doble ciego, de grupos aleatorizados, paralelos, controlado con placebo. Este ensayo analiza la eficacia y la seguridad de Afinitor más el mejor tratamiento de soporte (MTS) frente a placebo más MTS en 302 pacientes con TNE de origen GI (excluyendo páncreas) o de origen pulmonar, bien diferenciados, no resecables, en progresión, no funcionantes, localmente avanzados o metastásicos. La variable principal de eficacia del RADIANT-4 es la SLP con  evaluación radiológica independiente valorada según criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos. Las variables de eficacia adicionales fueron la supervivencia global y la mejor tasa de respuesta global (definido como la suma de respuesta completa más respuesta parcial)[3].

Afinitor (everolimus) está autorizado en 99 países
Los pacientes se asignaron aleatoriamente 2:1 para recibir diariamente Afinitor 10 mg o placebo por vía oral. Todos los pacientes recibieron MTS durante el tratamiento, excluyendo los análogos de la somatostatina (SSA). Los pacientes tenían histología de grado bajo o intermedio, sin antecedentes o síntomas activos de síndrome carcinoide, habían documentado progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses previos y se requería que hubieran cesado el tratamiento SSA durante las 4 semanas anteriores a la inclusión en el estudio[3,11]. El perfil de seguridad de Afinitor fue consistente con lo observado en estudios previos con este fármaco. Los AA más frecuentes relacionados con el tratamiento, de todos los grados (incidencia ≥30%) fueron estomatitis (63%), infecciones (58%), diarrea (41%), edema periférico (39%), fatiga (37%) y erupción cutánea (30%). Afinitor se discontinuo por reacciones adversas en el 29% de los pacientes y fue necesaria la reducción o el retraso de la dosis en el 70% de los pacientes tratados con Afinitor[3].

Afinitor® (everolimus) está autorizado en 99 países, incluyendo los EE.UU., y en toda la Unión Europea, para el tratamiento de los TNE de origen pancreático no resecables, en progresión, localmente avanzados o metastásicos. También está aprobado en más de 120 países, incluyendo los EE.UU. y la Unión Europea para el carcinoma de célula renal avanzado tras progresión durante o después del tratamiento con una terapia dirigida frente al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (en los EE.UU., específicamente después de sunitinib y sorafenib). Afinitor también está autorizado en 102 países, incluyendo los EE.UU. y la Unión Europea para el tratamiento del cáncer de mama HR+/HER2- avanzado en combinación con exemestano, detrás el tratamiento previo conterapia endocrina.

Referencias
1. American Cancer Society. Gastrointestinal Carcinoid Tumors. Available at http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003102-pdf.pdf. Accessed February 2016.
2. American Cancer Society. Lung Carcinoid Tumors. Available at http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003117-pdf.pdf. Accessed February 2016.
3. Afinitor (everolimus) Prescribing information. East Hanover, New Jersey, USA: Novartis Pharmaceuticals Corporation; February 2016.
4. Yao J, et al. One hundred years after "Carcinoid:" Epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol. 2008; 26: 3063-72.
5. Öberg K, et al. Gastrointestinal neuroendocrine tumors. Annals of Oncology. 2010; 21: vii72–vii80.
6. Modlin I, et al. Priorities for improving the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. J Natl Cancer Inst. 2008; 100: 1282-1289.
7. Modlin I, et al. Current status of gastrointestinal carcinoids. Gastroenterology. 2005; 128: 1717-1751.
8. Wolin EM. Challenges in the diagnosis and management of well-differentiated neuroendocrine tumors of the lung (typical and atypical carcinoid): Current status and future considerations. The Oncologist. 2015; 20:1123-1131.
9. Choti, M.A., et al. Prevalence of functional tumors in neuroendocrine carcinoma: An analysis from the National Comprehensive Cancer Network Neuroendocrine Tumors database. The North American Neuroendocrine Tumor Society (NANETS) Symposium. October 2012, San Diego, US.
10. National Cancer Institute. “NCI Dictionary of Cancer Terms.” Available at http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms. Accessed February 2016.
11. Yao J, et al. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet. Available at http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(15)00817-X/fulltext. Accessed February 2016.