Redacción Farmacosalud.com
Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha dado a conocer resultados del estudio fase 3 A DUE (NCT03904693) que muestran que una terapia combinada en investigación de un solo comprimido, también conocida como combinación a dosis fija, administrada una vez al día de macitentán 10 mg y tadalafilo 40 mg (CDF M/T) mejoró significativamente la hemodinámica pulmonar (flujo sanguíneo a través de los vasos sanguíneos pulmonares) frente a macitentán y tadalafilo en monoterapia en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) de clase funcional (CF) II o III de la Organización Mundial de la Salud (OMS)2.
Los datos se han hecho públicos en una presentación de ensayos clínicos de última hora (late-breaking) durante la 72ª sesión científica anual y exposición del Colegio Americano de Cardiología (ACC por sus siglas en inglés) junto con el Congreso Mundial de Cardiología de la Federación Mundial del Corazón.
Autor/a de la imagen: Enric Arandes
Fuente: E. Arandes / www.farmacosalud.com
Un trastorno vascular poco frecuente, progresivo y potencialmente mortal
La HAP es un trastorno vascular poco frecuente, progresivo y potencialmente mortal caracterizado por el estrechamiento de las pequeñas arterias pulmonares y la elevación de la presión sanguínea en la circulación pulmonar, lo que en último término provoca insuficiencia cardiaca derecha3. Las guías de hipertensión pulmonar recientemente actualizadas por la Sociedad Europea de Cardiología y la Sociedad Respiratoria Europea (ESC/ERS, por sus siglas en inglés) han reforzado las recomendaciones sobre la combinación inicial dual de macitentán y tadalafilo para los pacientes con HAP sin comorbilidades cardiopulmonares1. Actualmente, estos pacientes tienen que tomar varios comprimidos, puesto que no existe para ellos ningún comprimido único que incluya dos o más vías específicas de la HAP.
“Actuar desde diferentes vías en el tratamiento de la HAP ha mostrado beneficios clínicos claros; sin embargo, los regímenes de tratamiento actuales son engorrosos y generan una importante carga de medicación para los pacientes, muchos de los cuales suelen tomar una gran cantidad de pastillas al día para el tratamiento de la HAP y el resto de comorbilidades”, señala la Dra. Kelly Chin, catedrática de Medicina Interna y directora del Programa de Hipertensión Pulmonar en el UT Southwestern Medical Center e investigadora del estudio A DUE4-6. “Los resultados de este estudio muestran que una combinación de un único comprimido puede respaldar el uso de la terapia combinada dual y el cambio rápido desde la monoterapia, lo que puede mejorar los resultados funcionales y ayudar a cerrar la brecha entre las recomendaciones de las guías y la práctica clínica2”.
“Un tratamiento combinado con potencial para ayudar a mejorar la adherencia”
El estudio A DUE es un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado por principio activo, multicéntrico, adaptativo y de grupos paralelos diseñado para comparar el perfil de eficacia y seguridad de la combinación a dosis fija de macitentán y tadalafilo (CDF M/T) experimental frente a las monoterapias de macitentán y tadalafilo en pacientes con HAP7. Se incluyeron en el estudio un total de 187 pacientes adultos con HAP de 148 centros de 19 países de todo el mundo, con CF II o III de la OMS que no habían sido tratados anteriormente o que llevaban al menos tres meses recibiendo una dosis estable de un antagonista del receptor de endotelina (ARE) o un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5). El criterio de valoración principal es la resistencia vascular pulmonar (RVP) medida 16 semanas después del inicio del tratamiento y expresada como la relación entre las medias geométricas y el valor inicial7.
Las medidas de eficacia secundarias incluyeron el cambio respecto al inicio en la capacidad de hacer ejercicio, medida por el cambio en la distancia recorrida andando en 6 minutos (6MWD por sus siglas en inglés), el cambio respecto al valor basal en las puntuaciones de los dominios cardiopulmonar y cardiovascular del cuestionario de Síntomas e Impacto de la HAP (PAH-SYMPACT™), y la ausencia de empeoramiento en la CF de la OMS al final del tratamiento con doble enmascaramiento en la semana 16 en comparación con el valor inicial7. Tras el periodo de tratamiento con doble enmascaramiento, los pacientes pasaron al periodo de tratamiento abierto de 24 meses de duración. Las características iniciales se equilibraron entre los grupos de tratamiento excepto por el hecho de que había una mayor proporción de pacientes con CF II de la OMS en el grupo de CDF M/T y un mayor tiempo desde el diagnóstico de HAP en el grupo de macitentán7.
Fuente: www.farmacosalud.com / Archivo
Gentileza del Centro Nacional de Microbiología. Instituto de Salud Carlos III de Madrid
“Nuestra investigación sobre la hipertensión pulmonar se basa en el objetivo de transformar la HAP en una enfermedad controlable a largo plazo, por lo que buscamos constantemente la forma de mejorar tanto los resultados clínicos como la experiencia del tratamiento”, remarca el Dr. James List, director global del área terapéutica de Cardiovascular, Metabolismo, Retina e Hipertensión Arterial Pulmonar de Janssen Research & Development, LLC. “Un tratamiento combinado en un solo comprimido puede llegar a convertirse en una nueva opción para ayudar a los profesionales sanitarios a optimizar el manejo de la enfermedad con el potencial de aumentar la comodidad y ayudar a mejorar la adherencia y los resultados8”, agrega.
Principales conclusiones del estudio A DUE2
El estudio A DUE alcanzó su criterio de valoración coprincipal, consiguiendo una marcada mejora hemodinámica pulmonar como demuestra la reducción altamente significativa desde el punto de vista estadístico, constante y sólida de la resistencia vascular pulmonar (RVP) en participantes tratados con la CDF M/T en comparación con ambas monoterapias2. El cambio en la RVP con la CDF M/T (n=70) fue significativamente mayor frente a macitentán (n=35, efecto del tratamiento: 29%; límite de confianza [LC] del 95%: -18%, -39%, p<0,0001). El cambio en la RVP con la CDF M/T (n=86) fue también significativamente mayor frente a tadalafilo (n=44, efecto del tratamiento: 28%; LC del 95%: -20%, -36%, p<0,0001)2. Aunque el estudio A DUE no estaba diseñado para demostrar un beneficio sobre la capacidad de hacer ejercicio, se observó una mejora clínicamente relevante en la 6MWD.
• En la semana 16, el efecto del tratamiento no fue estadísticamente significativo; sin embargo, se observó una mejora clínicamente relevante en la 6MWD a favor de M/T CDF frente a las monoterapias. El efecto ajustado del tratamiento en 6MWD, con cambio desde el inicio, en el grupo de la M/T CDF (n=70) frente al de macitentán (n=35) fue de 16,04 m (LC: -17,0, 49,08, p=0,3802) y 25,37 m en el grupo de la M/T CDF (n=86) frente al de tadalafilo (n=44, LC: 0,93, 51,59, p =0,059)2.
• No hubo diferencias significativas en las puntuaciones del cuestionario PAH-SYMPACT entre los grupos de tratamiento en la semana 16. Además, para WHO FC, no hubo diferencias entre los grupos de tratamiento a las 16 semanas.
• El perfil de seguridad de la M/T CDF fue coherente con los perfiles de seguridad conocidos de macitentán y tadalafilo y no se observaron nuevas señales relacionadas con la seguridad2.
La HAP es una forma rara y específica de hipertensión pulmonar (HP) que afecta aproximadamente de entre 15 a 60 personas por millón en Europa, y para la que actualmente no existe cura1,3. La HAP es una enfermedad grave y progresiva con una variedad de etiologías y tiene un gran impacto sobre el funcionamiento de los pacientes, así como sobre su bienestar físico, psicológico y social9,10.
Fuente: Archivo
Avances significativos en la comprensión de la fisiopatología de la patología
La hipertensión arterial pulmonar evoluciona silenciosamente a lo largo de los años, ya que los síntomas como dificultad para respirar, mareos y fatiga no son específicos y pueden confundirse con afecciones más comunes como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)3. En promedio, se requieren dos años desde el inicio de los síntomas. para que se diagnostique HAP y, en algunos casos, hasta cuatro años3,11. Esto significa que, en el momento en que se diagnostica a un paciente, su HAP generalmente se encuentra en una etapa avanzada con síntomas graves y un mal pronóstico1. Sin embargo, en la última década se han visto avances significativos en la comprensión de la fisiopatología de la HAP, transformando el pronóstico para los pacientes con HAP de mejoras sintomáticas en la tolerancia al ejercicio hace 10 años, a un retraso en la progresión de la enfermedad en la actualidad3.
La CDF de macitentán 10 mg y tadalafilo 40 mg es un tratamiento experimental que combina un antagonista del receptor de endotelina (ARE), macitentán; y un inhibidor de la PDE5, tadalafilo. OPSUMIT® (macitentán) está indicado para el tratamiento de la HAP (Grupo I de la OMS) para reducir los riesgos de progresión de la enfermedad y hospitalización por HAP. El uso de macitentán en pacientes con HAP (Grupo I de la OMS), un tipo de hipertensión pulmonar, se demostró en el ensayo pivotal SERAPHIN, el mayor (n=742) a largo plazo (media de duración del tratamiento = 2 años) basado en resultados de un ARE en HAP12.
Tadalafilo está indicado para el tratamiento de la HAP (Grupo 1 de la OMS) para mejorar la capacidad de ejercicio. Los estudios que establecieron la eficacia incluyeron predominantemente pacientes con síntomas de clase funcional II-III de la NYHA y etiologías de HAP idiopática o hereditaria (61%) o HAP asociada con enfermedades del tejido conectivo (23%)13.
Referencias
1. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2022; 43, 3618–3731. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac237.
2. Chin K, Jansa P, Fan F, et al. Efficacy and safety of macitentan tadalafil fixed dose combination in pulmonary arterial hypertension: results from the randomized controlled phase III A DUE study. Oral presentation at American College of Cardiology (ACC) Scientific Sessions, 4-6 Marzo 2023.
3. Vachiéry JL, Gaine S. Challenges in the diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir Rev. 2012; 21:313-20.
4. Grady D, et al. Medication and patient factors associated with adherence to pulmonary hypertension targeted therapies. Pulm Circ 2018; 8:1–9; 6.
5. Lauffenburger JC, et al. Effect of combination therapy of adherence among US patients initiating therapy for hypertension: a cohort study. J Gen Intern Med 2017; 32(6):619–25.
6. Grill S, Bruderer S, Sidharta PN, et al. Bioequivalence of macitentan and tadalafil given as fixed-dose combination or single-component tablets in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2020;86(12):2424-2434.
7. Clinicaltrials.gov. Clinical Study to Compare the Efficacy and Safety of Macitentán and Tadalafil Monotherapies With the Corresponding Fixed-dose Combination Therapy in Subjects With Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) (A DUE). Disponible en: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03904693 Último acceso: marzo 2023
8. Shao L, Chan P, Tomlinson B, et al. Single-pill combinations for hypertension: first line treatment for all? Curr Med Res Opin. 2018;35(1):113-115.
9. Hoeper MM, Gibbs JS. The changing landscape of pulmonary arterial hypertension and implications for patient care. Eur Respir Rev. 2014;23:450-457.
10. Chin KM, Maitland MG, Channick RN, et al. Psychometric validation of the Pulmonary Arterial Hypertension-Symptoms and Impact (PAH-SYMPACT) questionnaire: results of the SYMPHONY trial. Chest. 2018;154:848-861.
11. Armstrong I, Billings C, Kiely DG, et al. The patient experience of pulmonary hypertension: a large cross sectional study of UK patients. BMC Pulm Med. 2019;19:67.
12. Opsumit Summary of Product Characteristics. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/opsumit-epar-product-information_en.pdf Último acceso: marzo 2023
13. Adcirca Summary of Product Characteristics. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adcirca-epar-product-information_en.pdf Último acceso: marzo 2023.
