Redacción Farmacosalud.com

La compañía Takeda ha impulsado, en el marco del Proyecto Mathrix, un ensayo clínico in silico (ISCT) con lisdexanfetamina (LDX) y metilfenidato (MPH) para estudiar el comportamiento de ambas moléculas a lo largo de la historia natural del Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH). Los estudios ISCT pertenecen a una rama de la biología computacional cuyo objetivo es explorar y experimentar con procesos biológicos por medio de simulaciones hechas en computadora¹. “Los ensayos in silico son un futuro que ya empieza a hacerse presente”, asevera el Dr. José Ramón Gutiérrez Casares, psiquiatra del Hospital Perpetuo Socorro (Badajoz).

“En el momento actual estos estudios tienen ya una importante relevancia debido a los ‘indicios’ de su verdadera eficacia. Ya empezamos a pensar en ellos como una realidad que mejorará y acelerará nuestra capacidad de investigación en biología de sistemas, para su aplicación posterior en la clínica cotidiana. Los ensayos in silico serán una importante ayuda en la tarea de modelizar e individualizar al paciente”, afirma el Dr. Gutiérrez Casares.

Un ensayo clínico in silico head-to-head
El TDAH es una alteración neurobiológica que se caracteriza por síntomas de falta de atención, hiperactividad e impulsividad. Afecta aproximadamente al 6% de los niños² y persiste en la edad adulta en el 50%-60% de los casos³. Con el propósito de seguir profundizando en su investigación, Takeda ha impulsado, a través de su equipo de generación de evidencia y equipo médico del área de neurociencias, un ensayo clínico in silico head-to-head con lisdexanfetamina (LDX) y metilfenidato (MPH) para estudiar el comportamiento de ambas moléculas a lo largo de la historia natural del TDAH y compararlas en un entorno virtual.

Además, el ensayo evaluó y comparó los resultados en cuanto a la eficacia de los dos tratamientos en distintas situaciones, comorbilidades, edades, sexos, Índice de Masa Corporal (IMC), etc., relacionando la estructura molecular y el mecanismo de acción de ambos fármacos con la eficacia, seguridad y tolerabilidad en diferentes perfiles de pacientes. La población virtual que se ha utilizado en Mathrix se plasma con algoritmos de Inteligencia Artificial (IA) que simulan un modelo de población real.

“En base a sistemas de IA, se llevan a cabo los cálculos adecuados”
“En nuestro caso -precisa Gutiérrez Casares-, hemos realizado un modelo in silico semejante, epidemiológicamente hablando, a la población europea general y teniendo en cuenta los datos de su pirámide poblacional. A ese algoritmo se añaden otros algoritmos basados en los datos científicos de que disponemos sobre genes, proteínas y vías metabólicas. De esta forma, todos se integran entre sí, en base a la metodología de biología de sistemas. Y, de esta manera, se crean individuos virtuales sobre los que después se prueban los fármacos. Todas las acciones científicamente demostradas de cada uno de los medicamentos se aplican a esa población virtual y, en base a sistemas de IA, se llevan a cabo los cálculos adecuados para conseguir una aproximación muy cercana a cómo se comportarían dichos fármacos en una muestra de población real”.

En este escenario virtual, el ISCT sugiere que lisdexanfetamina y metilfenidato tienen resultados de eficacia similares y modulan procesos neuro-psico-fisiopatológicos comunes del TDAH, pero podrían dirigirse a diferentes objetivos terapéuticos de la enfermedad y, adicionalmente, se postula que las características demográficas podrían tener un efecto sobre la eficacia de estos medicamentos, principalmente el IMC y la edad. A juzgar por los resultados obtenidos en este estudio, los Drs. Gutiérrez Casares y Javier Quintero, miembro del Hospital Universitario Infanta Leonor (Madrid), sostienen que “las comorbilidades, especialmente la depresión y el trastorno por atracones y su tratamiento, podrían afectar de manera diferencial los mecanismos de ambos fármacos para tratar el TDAH”.

Modelos estadísticos ‘multi-redes y multi-capas’
Llegados a este punto: ¿qué valores de fiabilidad tienen las conclusiones en base a un ISCT, es decir, qué fiabilidad tendrían esos resultados en seres humanos? “Esta fiabilidad es todavía débil para poder aplicarla de forma protocolizada en la práctica clínica habitual -responde el Dr. Gutiérrez Casares-. Con todo, la replicación por varios estudios in silico, como el nuestro (sabemos que la ciencia es segura cuando se replica y se repite obteniendo siempre resultados muy parecidos), y la aparición de mejoras en el desarrollo de la Inteligencia Artificial nos dará una fiabilidad y una mayor capacidad para individualizar y poder utilizar las características específicas de cada fármaco en dianas terapéuticas diferentes basadas en los subtipos genéticos, proteómicos, metabólicos, neuropsicológicos o clínicos de cada paciente o grupo de pacientes”.

“Esto nos permitirá crear modelos estadísticos ‘multi-redes y multi-capas’ que se correlacionarán como los distintos síntomas y las distintas capas (biológica, psicológica y social) de los pacientes. Así, por ejemplo, podríamos confirmar sospechas clínicas de que LDX puede mejorar más específicamente los síntomas de inatención en pacientes adolescentes, o que MPH podría actuar más específicamente sobre alteraciones del ritmo cronobiológico”, detalla.

En el marco de este proyecto, tal y como explican los Drs. Cecilio Álamo, Gutiérrez Casares y Quintero, la integración del modelado farmacocinético (PBPK, del inglés physiologically-based pharmacokinetic modeling) junto con la biología de sistemas y la IA en una población de enfermos virtuales con distribución asimilada a ensayos clínicos reales “ha hecho posible modelar los mecanismos de ambos fármacos y predecir las respuestas en diferentes perfiles de pacientes”.

El programa Mathrix está liderado por un equipo multidisciplinar de psiquiatras del Hospital Perpetuo Socorro (Badajoz), el Hospital Infanta Leonor y la Universidad Complutense (Madrid), además de profesionales de Farmacología de la Universidad de Alcalá (Alcalá de Henares, en Madrid) y expertos en computación de la Universidad Pompeu Fabra, la Universidad Autónoma de Barcelona y la firma Anaxomics (Barcelona). Este proyecto ha contado con una primera fase dedicada a recopilar información científica y llevar a cabo una revisión crítica de la literatura y una revisión sistemática cuantitativa basada en la compilación de los estudios elaborados hasta el momento, con el fin de valorar la eficacia y seguridad de ambos fármacos, tanto en niños y adolescentes como en adultos, dada la cada vez más reconocida persistencia de la patología en la edad adulta.

Formalizar hipótesis de motu proprio
Ya en la segunda fase, se ha realizado el ISCT con el propósito de estudiar los mecanismos farmacológicos diferenciales de lisdexamfetamina y metilfenidato en pacientes con TDAH, con y sin las principales comorbilidades asociadas a este trastorno, entre las que destacan el trastorno por atracón o la depresión. Si bien los datos obtenidos requieren validación clínica, estos resultados in silico plantean hipótesis que podrían ser estratégicas para condicionar el diseño experimental de futuros trabajos clínicos o preclínicos y allanar el camino para la medicina personalizada y la selección de medicamentos por cada perfil de paciente.

“Efectivamente, los resultados de los ensayos in silico -ISCT- nos ofrecen la posibilidad de pensar y formalizar hipótesis que de motu proprio* no se nos habrían ocurrido. Son una fuente de información sobre patrones de asociación entre variables que no habríamos tenido en cuenta", expone el Dr. Gutiérrez Casares. Por ejemplo: el hecho de tener en cuenta la presencia de sintomatología depresiva en el paciente con TDAH, y la influencia que ello puede tener en el paciente real, se relaciona con la necesidad de dosis promedio de LDX diferentes a las habituales, la posibilidad de esperar un tiempo mayor para valorar la respuesta del TDAH al tratamiento, además de la influencia de la edad o también del índice de masa corporal.

* motu proprio: por iniciativa propia

“La validación de los ISCT deberá estar relacionada con la comparación de los resultados obtenidos en un ensayo clínico en población real, frente a los resultados obtenidos en una población virtual con las mismas características”, agrega el especialista.

Cabe destacar que los resultados del proyecto Mathrix han sido comunicados en congresos nacionales e internacionales, mientras que los distintos aspectos y resultados de tal programa han sido publicados en diferentes revistas científicas, entre las que destaca la prestigiosa ‘Frontiers in Psychiatry’.

Referencias
1. Vargas Aguilar AA, Fuentes Condori R. Estudios in Silico, Simulando Vida en un Entorno Virtual. Gac Med Bol. 2021; 44(2): 278-279. Disponible en: http://www.scielo.org.bo/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1012-29662021000200278&lng=es. https://doi.org/10.47993/gmb.v44i2.263.
2. Fayyad J, De Graaf R, Kessler R, et al. Cross-national prevalence and correlates of adult attention-deficit hyperactivity disorder. Br J Psychiatry. 2007;190: 402-409. doi:10.1192/bjp.bp.106.034389
3. Lara C, Fayyad J, de Graaf R, et al. Childhood predictors of adult attention-deficit/hyperactivity disorder: results from the World Health Organization World Mental Health Survey Initiative. Biol Psychiatry. 2009;65(1): 46-54. doi:10.1016/j.biopsych.2008.10.005

Más bibliografía:
• Gutiérrez-Casares, J. R., C. Segú-Vergés, J. Sabate Chueca, T. Pozo-Rubio, M. Coma, C. Montoto and J. Quintero (2023). In silico evaluation of the role of lisdexamfetamine on attention-deficit/hyperactivity disorder common psychiatric comorbidities: mechanistic insights on binge eating disorder and depression. Front Neurosci. 17: p. 1118253
• Gutiérrez-Casares, J. R., J. Quintero, C. Segú-Vergés, P. Rodríguez Monterde, T. Pozo-Rubio, M. Coma and C. Montoto (2023). In silico clinical trial evaluating lisdexamfetamine's and methylphenidate's mechanism of action computational models in an attention-deficit/hyperactivity disorder virtual patients' population. Front Psychiatry. 14: p. 939650.
• Quintero J, Gutiérrez-Casares JR, Álamo C. Molecular Characterisation of the Mechanism of Action of Stimulant Drugs Lisdexamfetamine and Methylphenidate on ADHD Neurobiology: A Review. Neurol Ther. 2022;11(4):1489-1517. doi: 10.1007/s40120-022-00392-2. Epub 2022 Aug 11. PMID: 35951288; PMCID: PMC9588136.
• Gutiérrez-Casares JR, Quintero J, Jorba G, Junet V, Martínez V, Pozo-Rubio T, Oliva B, Daura X, Mas JM, Montoto C. Methods to Develop an in silico Clinical Trial: Computational Head-to-Head Comparison of Lisdexamfetamine and Methylphenidate. Front Psychiatry. 2021;12:741170. doi: 10.3389/fpsyt.2021.741170. PMID: 34803764; PMCID: PMC8595241.