Redacción Farmacosalud.com

Ya está disponible en España ▼QALSODY^® (tofersen), el primer tratamiento autorizado para la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) en la Unión Europea (UE) desde 1996 y la primera terapia dirigida para una forma genética de la ELA, la mutación SOD1 (ELA-SOD1)^1-4. Según el Dr. Alberto García Redondo, miembro del Laboratorio de Diagnóstico Genético e Investigación en la Unidad de ELA del Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid), "con el tiempo" se irán observando las mejoras en la calidad de vida asociadas a la aplicación de tofersen, sobre todo después de que ya se hayan apreciado algunos progresos en la escala funcional y de motricidad de estos enfermos. “Esto significa que, en principio, en un porcentaje elevado de pacientes” la enfermedad “está dejando de progresar”, asegura García Redondo.

“Incluso” se han registrado mejoras frente a los síntomas, si bien no en todos los casos, afirma el experto, quien agrega que, lógicamente, la suma de todos esos avances está “directamente” relacionada con una optimización de la calidad y esperanza de vida de las personas aquejadas de ELA-SOD1.

Esclerosis Lateral Amiotrófica: pérdida progresiva de masa muscular, fuerza…
Los beneficios clínicos y el perfil de seguridad del nuevo medicamento han sido evaluados en el estudio fase 3 VALOR, con resultados a partir de la semana 28, y habiéndose observado una mejora de 3,5 puntos en la semana 52, según la escala ALSFRS-R. La Esclerosis Lateral Amiotrófica conduce a la pérdida progresiva de masa muscular, fuerza y función de varios músculos. En última instancia, provoca la muerte por insuficiencia respiratoria^5-7.

Tofersen, tratamiento desarrollado por Biogen, fue incluido en la financiación pública por parte del Ministerio de Sanidad español el pasado mes de mayo. Tofersen está indicado en aquellos pacientes de ELA con una mutación en el gen SOD-1, alteración que supone la segunda causa más frecuente de ELA genética, representando un 2% de los casos. La inclusión del fármaco en la cartera del Sistema Nacional de Salud (SNS) sitúa a España como uno de los primeros países europeos en contar con la disponibilidad de este tratamiento en su financiación pública^1-4,8,9.

“La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad neurodegenerativa rara y progresiva que provoca la pérdida de neuronas motoras superiores e inferiores y de sus axones. Es decir, es una afección de las motoneuronas, que son las células nerviosas que actúan como mensajeras entre el cerebro y los músculos”, explica la Dra. Mónica Povedano, jefa de la Unidad Funcional de Enfermedad de Motoneurona del Servicio de Neurología del Hospital Universitario Bellvitge (l’Hospitalet de Llobregat, en Barcelona).

Algunos pacientes de ELA fallecen en menos de un año y otros sobreviven más de 10
“Esta patología conduce a la pérdida progresiva de masa muscular, fuerza y función de los músculos de la cabeza, cuello, músculos respiratorios y extremidades, y, en última instancia, causa la muerte por insuficiencia respiratoria en una media de 3-5 años desde el diagnóstico de la enfermedad. Sin embargo, se trata de una afección muy heterogénea, con pacientes que fallecen en menos de un año desde el diagnóstico y otros que sobreviven más de 10 años”, especifica Povedano.

Cabe destacar que la heterogeneidad que caracteriza a la ELA (variedad en los síntomas, diferencias en la progresión de la patología, etc.) también incide en el subgrupo de ELA-SOD1, pero “es verdad” que dicha variabilidad “es mucho más baja que en el global” de personas que padecen ELA, señala el Dr. García Redondo. Es por ello que, en el caso de ELA-SOD1, el manejo de los pacientes “es más esperable” y, por lo tanto, la eficacia de tofersen también será “más esperable” a la hora de combatir la progresión de la enfermedad, sostiene a renglón seguido.

En la ELA-SOD1, los sujetos afectados presentan una mutación en el gen SOD1, que se encarga de codificar la enzima superóxido dismutasa 1, relacionada con la eliminación de radicales libres de oxígeno. Esta mutación conduce a la producción de una forma tóxica de la proteína SOD1 que se acumula en las motoneuronas y que genera su destrucción, desencadenando con ello la patología. Tofersen, merced a su mecanismo de acción, logra unirse a la secuencia de ARN mensajero y consigue que la proteína SOD1 se genere en menor cantidad y de forma funcional, es decir, no tóxica^4,5,10.

El 25% de los pacientes experimentaron una mejora de 3.6 puntos
La seguridad y eficacia del nuevo tratamiento ha sido demostrada por el estudio VALOR (en fase III, con duración de 3 a 7 años). Esta investigación, que contó con la participación de 108 personas (aleatorizadas 2-1 a recibir tofersen o placebo, respectivamente), arrojó resultados de mejora a partir de la semana 28, con una reducción del 64%-67% del valor de neurofilamentos (biomarcador de neurodegeneración) a la semana 148 y una reducción de SOD1 desde la semana 12⁵.

En la semana 148, aproximadamente el 25% de los pacientes experimentaron una mejora en la funcionalidad y/o en la fuerza desde el momento basal. En concreto, se produjo un cambio de 3,6 puntos en la escala ALSFRS-R, que determina el estado clínico de la afección y mide la funcionalidad del enfermo, además de su capacidad respiratoria y fuerza motora. La misma establece valores que van de 0 a 48, en los que 0 es el peor estado posible y 48 el mejor, en base a 12 preguntas sobre diferentes habilidades y funciones que evalúan la discapacidad general del paciente^5,6.

En los ensayos clínicos se ha observado una eficacia en todos los criterios de valoración primarios y secundarios clave respecto a la escala ALSFRS-R. Es decir, la capacidad respiratoria y funcional, así como la fuerza muscular del enfermo, la medición de neurofilamentos y la cantidad de proteína SOD1 identificada. Existen experiencias internacionales y europeas con el uso y administración de esta nueva terapia que ya se reflejan en las últimas guías europeas sobre el tratamiento de la ELA, documentos que recomiendan su aplicación en los individuos con la mutación SOD1^10-12.

“El ensayo VALOR estudia la seguridad y eficacia del tratamiento en pacientes con ELA con mutación SOD1”, habiéndose comprobado que tofersen reduce de “manera temprana los biomarcadores de neurodegeneración” y logra “beneficios en las escalas de referencia”, refiere García Redondo. “Además -prosigue el especialista-, se está llevando a cabo otro estudio, el ensayo clínico ATLAS, que está evaluando la seguridad y eficacia de este tratamiento en pacientes portadores de la mutación en el GEN SOD1 que todavía no muestran manifestaciones clínicas de la enfermedad”.

Administración por vía intratecal
Tofersen es un oligonucleótido antisentido (ASO por sus siglas en inglés) que se administra una vez al mes por vía intratecal (punción lumbar)¹. “A través de esta vía de administración se consigue dirigir el fármaco directamente a las motoneuronas que representan la diana terapéutica de la enfermedad. Los oligonucleótidos antisentido o ASOS tienen el potencial de modular la expresión génica de manera muy selectiva, abriendo la puerta a un abordaje de medicina de precisión y a una esperanza no sólo frente a la ELA, sino también frente a otras afecciones genéticas. De hecho, para Biogen los ASOS constituyen una plataforma tecnológica fundamental en la creación de terapias innovadoras”, comenta la directora médica de Biogen Iberia, Pilar García-Lorda.

Los principales eventos adversos relacionados con tofersen están ligados a la forma de aplicación intratecal (una punción a nivel lumbar). El 6,8% de los pacientes sufrió un efecto secundario considerado grave, si bien la mayoría de estas personas decidieron seguir recibiendo el medicamento a pesar del efecto adverso sufrido. Los eventos observados fueron mielitis (2,7%), meningitis aséptica y papiledema (2,7%) y radiculitis (1,4%)¹.

“En Biogen estamos comprometidos con la investigación en enfermedades raras, más aún en aquellas patologías tan complejas como la ELA-SOD1, que suponen una reducción drástica, en poco tiempo, de la calidad y esperanza de vida. Como líder en biotecnología, nuestra responsabilidad es investigar nuevas fórmulas que logren una mejoría en estos pacientes. Este logro nos inspira a seguir explorando el vasto potencial de nuestro pipeline para extender la esperanza a otras enfermedades raras”, subraya por su parte Andrés Rodrigo, director general de Biogen Iberia.

Referencias
1. Página web de la EMA. Ficha técnica QALSODY^® (tofersen). Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/qalsody [Último acceso: septiembre 2025]
2. European Comission. Riluzole Product Information. Disponible en: https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h010.htm [Último acceso: septiembre 2025]
3. CIMA. Riluzol. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/publico/detalle.html?nregistro=75160 [Último acceso: septiembre 2025]
4. Informe de posicionamiento Terapeutico de Qalsody. Disponible en: https://www.sanidad.gob.es/gabinetePrensa/notaPrensa/pdf/Infor220525164408576.pdf. [Último acceso: Septiembre 2025]
5. Miller TM, Cudkowicz ME, Shaw PJ, Genge A, Sobue G, Graham D, Sun P, McNeill M, Malek S, Inra J, Garafalo S, Fradette S; VALOR and OLE Working Group. Final Results from the Phase 3 VALOR Trial and Open-Label Extension Evaluating Efficacy and Safety of Tofersen in Adults with SOD1-ALS. Presented at: European Network for the Cure of ALS (ENCALS) Meeting; June 3–6, 2025; Turin, Italy. Abstract CT91.6 Cedarbaum JM, et al. J Neurol Sci. 1999;169(1-2):13-21
6. Miller TM, et al. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1099-1110. DOI: 10.1056/NEJMoa2204705 MNDA (2023) Motor Neurone Disease Associattion -34th Annual Symposium on ALS/MND – 6 – December 2023
7. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). Disponible en: https://www.ninds.nih.gov/he althinformation/disorders/amyotr ophic-lateral-sclerosis-als. [Último acceso: septiembre 2025]
8. Página web del Ministerio de Sanidad. Disponible en: https://www.sanidad.gob.es/gabinete/notasPrensa.do?id=6675 [Último acceso: septiembre 2025]
9. Web Fundela. Avances signi-cativos en la lucha contra la ELA. Disponible en: Avances significativos en la lucha contra la ELA | FUNDELA [Último acceso: septiembre 2025]
10. Akçimen F, Lopez ER, Landers JE, Nath A, Chiò A, Chia R, Traynor BJ. Amyotrophic lateral sclerosis: translating genetic discoveries into therapies. Nat Rev Genet. 2023 Sep;24(9):642-658.
11. Paganoni S, et al. Clin Investig (Lond). 2014;4(7):605-618; 3.
12. Van Damme P, et al. Eur J Neurol. 2024;31(6):e16264.