Redacción Farmacosalud.com

La combinación de BRAFTOVI® (encorafenib) y MEKTOVI® (binimetinib) ya está disponible en España para el tratamiento del melanoma metastásico. La nueva terapia mejora de forma significativa la supervivencia y además tiene un buen perfil de tolerabilidad, como lo demuestra el hecho de que no genera la fotosensibilidad que produce vemurafenib, otro de los tratamientos disponibles para esta enfermedad oncológica, apunta en declaraciones a www.farmacosalud.com la Dra. Ainara Soria, responsable de tumores de piel del Hospital Ramón y Cajal (Madrid). Todo ello sitúa a la combinación encorafenib + binimetinib -englobada dentro de las denominadas terapias dirigidas o terapias diana- como un tratamiento en primera línea más que prometedor para el abordaje del melanoma o cáncer de piel.

La nueva combinación, comercializada por la compañía Pierre Fabre, ha recibido la aprobación española para la inclusión en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud (SNS), después de que la Comisión Europea la aprobara en septiembre de 2018. Encorafenib + binimetinib está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma irresecable o metastásico con mutación de BRAF V600. De acuerdo con el informe ‘Las cifras el cáncer en España 2019’ de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), se estima que el año 2019 concluirá con 6.205 nuevos casos de este cáncer de piel en territorio español (3.691 mujeres y 2.514 hombres). De los más de 6.000 nuevos casos de melanoma detectados al año en territorio español[1], un millar se identifican ya en fase metastásica.

Según la Dra. Soria, “el perfil de estos pacientes es el de personas jóvenes, en torno a los 50 años, aunque hay muchos afectados mucho menores, principalmente de fototipos 1 y 2, es decir, personas de cabello y ojos claros, con piel blanca o pecosos”. De los nuevos casos, alrededor de un millar se detectan ya en fase avanzada y, de ellos, casi la mitad presenta esta mutación en el gen BRAF. Soria detalla que dicha mutación, conocida como V600, genera que la proteína BRAF “esté continuamente mandando señales de proliferación celular al núcleo”. La mutación “confería un peor pronóstico antes de la llegada de los fármacos dirigidos contra ella”, señala la facultativa a través de un comunicado.

Eventos adversos leves y fácilmente manejables
Uno de los puntos fuertes del novedoso ‘combo’ es que es una opción terapéutica bien tolerada. Si se compara su toxicidad con la de la inmunoterapia, se llega a la conclusión de que la toxicidad de encorafenib + binimetinib “es bastante leve", asegura Soria. Ahora bien, "los enfermos habitualmente van a exponerte algún tipo de efecto secundario derivado de esa combinación, como quejas mínimas de dolores articulares, algún evento de diarrea… pero, normalmente, van a ser efectos leves y fácilmente manejables por parte del médico”. De hecho, con un adecuado manejo, esos eventos adversos no van a suponer, por norma general, ni una interrupción ni una reducción de las dosis de los dos fármacos. “Se suele considerar que la inmunoterapia está mejor tolerada porque es poco frecuente que aparezcan efectos secundarios; pero, en caso de aparecer, tienen mayor riesgo de poder complicarse e incluso de evolucionar a efectos secundarios graves”, advierte la Dra.

Aparte de que, a efectos de toxicidad, la nueva combinación es valorada positivamente por el paciente en comparación con una quimioterapia o con cualquier otro fármaco, el dúo encorafenib + binimetinib es “perfectamente 'soportable'… los enfermos hacen vida normal con ellos, si bien es cierto que, si les preguntas, te van a contar algún tipo de molestia derivada de esta medicación”, puntualiza.

El ‘combo’ encorafenib + binimetinib no produce fiebre
Otra de las grandes ventajas del novedoso tratamiento combinado es que minimiza los efectos secundarios más limitantes de otros tratamientos. Por ejemplo, “no tiene la fotosensibilidad que produce vemurafenib; la fotosensibilidad es muy limitante para los enfermos de melanoma porque en este país en el que da tanto el sol, los pacientes se queman con mínimas exposiciones a los rayos solares o al calor y necesitan ir protegidos durante todo el año”, indica Soria. Además, quienes se someten a vemurafenib no deben tener partes del cuerpo expuestas a la radiación solar, lo que complica mucho el cumplimento terapéutico.

Por otro lado, encorafenib + binimetinib no produce fiebre, que es el evento adverso más engorroso de otra combinación antimelanoma, la que configuran dabrafenib + trametinib (dabrafenib genera fiebre). “Y da fiebre frecuentemente -advierte la experta-. La mitad de los enfermos llegan a tener picos febriles, sobre todo en los primeros meses del tratamiento. Nunca ha sido un problema manejar esta situación, pero sí que es cierto que para el paciente es una molestia, porque siempre que tiene un estado febril, ante la duda tiene que ir al hospital, ser visitado por un médico, etc. La nueva combinación lo que produce es, sobre todo, molestias digestivas: algún episodio más de diarrea, algún episodio más de náuseas… pero, en general, son reacciones muy bien toleradas”, explica la Dra. Soria.

Encorafenib (un inhibidor de BRAF) + binimetinib (un inhibidor de MEK) ofrece, además, una mejora significativa en términos de supervivencia. Sin ir más lejos, la aprobación por parte de la Comisión Europea, hace un año, se basó en la recomendación positiva del Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea del Medicamento, a su vez, basada en los resultados del estudio de Fase 3 COLUMBUS[2]. Este estudio demostró que la combinación de BRAFTOVI® 450 mg, una vez al día y MEKTOVI® 45 mg, dos veces al día, mejoraba de forma significativa la mediana de supervivencia libre de progresión en comparación con vemurafenib en monoterapia 960 mg, dos veces al día.

Mediana de supervivencia global de 33,6 meses vs 16,9 meses
Los datos publicados en ‘’The Lancet Oncology’ en septiembre de 2018[3] demostraron que encorafenib + binimetinib alcanzó una mediana de supervivencia global de 33,6 meses, en comparación con los 16,9 meses de los pacientes tratados con vemurafenib en monoterapia. Hasta ahora, en todos los estudios con inhibidores de BRAF junto con inhibidores de MEK, la mediana global de supervivencia no superaba los 25 meses. En este caso, sin embargo, la combinación de encorafenib y binimetinib “ha demostrado una supervivencia global de 33,6 meses, que son ocho meses más de lo que obteníamos con las combinaciones previas”, detalla la responsable de tumores de piel del Hospital Ramón y Cajal.

A juicio de la Dra. Soria, todo ello sugiere que encorafenib + binimetinib “resulta un avance muy prometedor”, hasta el punto de posicionarse como una terapia en primera línea frente al melanoma metastásico: “Ya teníamos resultados superiores a los de vemurafenib con otras combinaciones de inhibidores de BRAF y MEK. Ahora, el hecho de obtener con encorafenib + binimetinib un resultado incluso superior a las combinaciones de fármacos que teníamos previamente, desde luego posiciona a un mismo nivel la terapia dirigida que representa la nueva combinación con respecto a la inmunoterapia como primera opción de tratamiento para cualquier enfermo con melanoma metastásico”.

“Los oncólogos que habitualmente vemos melanoma hablamos sobre las alternativas que tienen los pacientes en cuanto a la secuencia terapéutica, porque es cierto que todos los avances se han producido en los últimos años, y eso no nos ha permitido todavía conocer de un modo adecuado (mediante un ensayo clínico) cuál es la secuencia óptima de utilización de todos los fármacos que tenemos disponibles. No obstante, ahora mismo hay que decir que la mediana de supervivencia que se ha logrado en el estudio COLUMBUS es equivalente a las medianas de supervivencia que se obtienen con la inmunoterapia, y por lo tanto eso posiciona a la nueva combinación a la misma altura”, afirma la especialista.

Administración por separado
Encorafenib y binimetinib se administran por separado en forma de comprimidos. Binimetinib se toma cada 12 horas (dos veces al día), mientras que encorafenib se toma cada 24h (una vez al día). Su presentación en múltiples comprimidos permite un fácil ajuste de dosis en caso de que aparezca alguna toxicidad; o sea, al ser medicamentos independientes, facilita que, en caso de aparecer algún evento adverso específico por la toma de uno de los dos fármacos, se pueda reducir la dosis de éste sin tener que reducir la dosis del otro obligatoriamente. Encorafenib + binimetinib son medicamentos orales que hay que tomar todos los días, sin interrupciones.

En un principio, los inhibidores de BRAF -como son encorafenib y vemurafenib- permitieron obtener muy buenos resultados frente al melanoma porque son fármacos dirigidos contra una mutación específica que tienen el 50% de los melanomas. Esa clase de disfunción -lo que se conoce como mutación oncogénica- es la responsable de que las células tumorales crezcan, por lo que el bloqueo farmacológico de esa mutación en concreto frena por completo el crecimiento de las células mutadas.

“Cuando utilizábamos exclusivamente inhibidores de BRAF, esa mutación tan importante para el tumor enseguida intentaba encontrar mecanismos de escape al bloqueo, y en torno a los 6-8 meses aparecían resistencias a los fármacos y los tumores volvían a crecer. Entonces, al asociar a los i-BRAF los inhibidores de MEK (binimetinib), las resistencias, en lugar de aparecer tan precozmente, aparecían muchísimo más tarde. Por primera vez en la historia, además, la combinación de dos fármacos no ha aumentado la toxicidad de los mismos, sino que lo que ha hecho es bajar la toxicidad, de manera que es más fácil ‘soportar’ la combinación que soportar el inhibidor de BRAF solo”.

El nuevo tratamiento combinado es el resultado de las últimas investigaciones en melanoma, en las que España tiene una importante participación. De hecho, los pacientes de centros españoles han tenido un peso específico en el estudio COLUMBUS y, de acuerdo con la Dra. Soria, España “es uno de los países en los que más investigación en cáncer y, concretamente, en melanoma, se está realizando”. Los últimos estudios en este tipo de tumor cutáneo “se han orientado a la combinación de la terapia dirigida con la inmunoterapia, buscando obtener la alta probabilidad de respuesta de la terapia dirigida, y el posible efecto duradero de la inmunoterapia”, añade Soria.

Referencias
1. https://seom.org/dmcancer/wp-content/uploads/2019/Informe-SEOM-cifras-cancer-2019.pdf
2. ummer R, et al. Lancet Oncol 2018;19:603–615
3. Dummer R, et al. Lancet Oncol 2018. Available at: https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30497-2/fulltext Accessed September 2019