Redacción Farmacosalud.com

Ya está disponible en España Darzalex® (daratumumab), de Janssen, para el tratamiento del mieloma múltiple, el segundo tipo de cáncer de la sangre más frecuente en nuestro país (por detrás del linfoma no Hodgkin), del que cada año se diagnostican unos 2.500 casos. Daratumumab está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento, que hayan recibido previamente un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador y que hayan presentado progresión de la enfermedad en el último tratamiento[1].

La doctora Mª Victoria Mateos, responsable de la Unidad de Mieloma Múltiple del Hospital Universitario de Salamanca, comenta que la llegada de daratumumab a España “representa una innovación muy relevante, ya que se trata de un medicamento con un mecanismo de acción totalmente diferente a los que teníamos hasta el momento”. “Hasta ahora- explica la doctora Mateos- los fármacos que han sido comercializados eran mejoras de los anteriores; pertenecían a la misma clase. Sin embargo, con daratumumab se produce un cambio en la clase de fármaco”.

El primer anticuerpo monoclonal aprobado que se dirige contra la molécula CD38
Daratumumab es el primer anticuerpo monoclonal (mAb) aprobado, dirigido contra la molécula CD38. El CD38, es una proteína de superficie que se expresa  con alta intensidad y de forma homogénea en las células del mieloma múltiple, con independencia del estadio de la enfermedad, así como en otros tipos de células del sistema inmune.[2-4] Como resultado de esta unión y mediante múltiples mecanismos de acción, daratumumab induce directamente la muerte de las células tumorales pero también estimula una respuesta inmune contra las células neoplásicas (efecto inmunomodulador).[5-9] En los ensayos clínicos, daratumumab ha mostrado incrementar la mediana de supervivencia en pacientes que ya habían recibido múltiples líneas de tratamiento previas, con pocas alternativas de tratamiento eficaces. La doctora Mateos detalla los resultados de estos estudios, en los que daratumumab mostró ser eficaz en un 83,1% de los enfermos: “el 31% de los pacientes respondió al tratamiento y en un 52% de los pacientes, daratumumab fue capaz de frenar el avance de la enfermedad, es decir, que dejó de progresar”.

Para la especialista, estas respuestas se traducen en un beneficio en la supervivencia libre de progresión, pero lo más importante es el beneficio en la supervivencia global. “Desde el punto de vista histórico, sabemos que los pacientes incluidos en los estudios tenían una mediana de supervivencia de entre 8 y 8,5 meses. Daratumumab como fármaco en monoterapia fue capaz de prolongar la supervivencia global hasta los 20,1 meses, es decir, una mediana de un año de vida adicional con respecto a lo esperado para los pacientes incluidos en estos estudios”. En palabras de la doctora María Victoria Mateos, “se ha estado luchando durante años por encontrar un anticuerpo monoclonal eficaz para los pacientes con mieloma, y realmente daratumumab ha sido el primero que, como fármaco en monoterapia, ha demostrado ser eficaz y, lo que es más importante, ser capaz de prolongar la supervivencia global. Además, es un tratamiento que se tolera adecuadamente”.

Un fármaco aprobado por la vía de evaluación acelerada
La Agencia Europea del Medicamento (EMA) aprobó daratumumab en virtud de una revisión acelerada, un proceso reservado para medicamentos que por los resultados mostrados prometen ser de gran interés para la salud pública, especialmente desde el punto de vista de la innovación terapéutica. La autorización de daratumumab se basa en los datos del estudio de fase II MMY2002 (SIRIUS), publicado en The Lancet; el estudio de fase I/II GEN501, publicado en The New England Journal of Medicine;[2,3],  y los datos de tres estudios de apoyo adicionales. Los resultados del análisis combinado de la eficacia de los ensayos GEN501 y MMY2002 (SIRIUS), publicados en Blood[4], demostraron que después de una mediana de seguimiento medio de 20,7 meses, la mediana de supervivencia global de los pacientes tratados con daratumumab en monoterapia (16 mg/kg) fue de 20 meses (IC del 95 %, 16,6 no evaluable)[4]. La tasa de respuesta global (TRG) en el análisis combinado fue del 31,1%, y el 83,1% de los pacientes lograron estabilizar la enfermedad o una respuesta mejor.[4]

Uno de los ensayos que permitió la aprobación de daratumumab en monoterapia, el ensayo SIRIUS (MMY-2002) contó con 12 pacientes españoles (el 10% del total) procedentes de cuatro hospitales: el Complejo Asistencial Universitario de Salamanca, el Hospital Clínic de Barcelona, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona (Barcelona), y el Hospital Universitario y Politécnico La Fe, de Valencia. El resto de pacientes procedía de Estados Unidos y Canadá. Hasta ahora y gracias a los ensayos clínicos y los programas de uso compasivo, se han beneficiado del tratamiento con este fármaco aproximadamente unos 250 pacientes en España.

“Una esperanza para los pacientes”
Begoña Barragán, presidenta del Grupo Español de Pacientes, GEPAC, admite que la aparición de nuevos fármacos siempre es una “muy buena” noticia para los enfermos, “sobre todo para aquellos que ya han recibido varias líneas de tratamiento y que ven cómo se acortan sus expectativas, puesto que encuentran una esperanza. Todo lo que sea añadir esperanza y aportar calidad de vida es muy bien recibido por los pacientes”. Barragán recuerda, no obstante, que es fundamental “que todos los pacientes reciban el tratamiento más adecuado, independientemente de su lugar de residencia”.

El mieloma múltiple es el segundo tipo de cáncer de la sangre más frecuente en España, del que se diagnostican al año unos 2.500 casos. Se suele detectar en personas mayores de 65 años, con mayor frecuencia en hombres que en mujeres. El mieloma múltiple es un tumor en el que la médula ósea (el tejido del interior del hueso, que fabrica todas las células sanguíneas) produce en exceso de las denominadas células plasmáticas. Estas células plasmáticas anormales o células mielomatosas generan un anticuerpo anormal denominado proteína M (o paraproteína). La hiperproducción de células plasmáticas implica que la médula ósea no produce suficientes eritrocitos o leucocitos, influyendo en el sistema inmune del paciente, y pudiendo provocarle cansancio, fatiga y aumento de la predisposición a las infecciones. Además, el hueso se debilita, lo que aumenta el riesgo de fracturas.

Casi el 29% de los pacientes con mieloma múltiple fallece en el año siguiente al diagnóstico.[5] Aunque el tratamiento puede lograr la remisión, por desgracia, la mayoría de los pacientes acaban experimentando una recidiva porque en la actualidad no hay curación. Algunos pacientes con mieloma múltiple no tienen ningún síntoma, pero en la mayoría de los casos la enfermedad se diagnostica por la presencia de síntomas como trastornos óseos, recuentos sanguíneos bajos, aumento del calcio, trastornos renales o infecciones.[6] Los pacientes que recaen después de recibir los tratamientos habituales, como inhibidores de proteasoma e inmunomoduladores, tienen un pronóstico adverso y disponen de pocas opciones terapéuticas.[7] Las causas del mieloma múltiple aún se desconocen.

Referencias
1. Johnson & Johnson. Janssen’s daratumumab accepted for accelerated CHMP assessment for treatment of European patients with heavily pre-treated multiple myeloma. Available at: http://www.jnj.com/news/all/Janssens-daratumumab-accepted-for-accelerated-CHMP-assessment-for-treatment-of-European-patients-with-heavily-pre-treated-multiple-myeloma. Last accessed May 2016.
2. Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, et al. Daratumumab monotherapy in patients withtreatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial.Lancet. 2016;387:1551-60.
3. Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, et al.Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;373:1207-19.
4. Usmani S, Weiss BM, Plesner T, et al. Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma. Blood. 2016 Jul 7;128(1):37-44.
5. Costa LJ, Gonsalves WI, Kumar SK. Early mortality in multiple myeloma. Leukemia. 2015;29:1616-8.
6. American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: overview. Available at: http://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/overview. Last accessed May 2016.
7. Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.
8. Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al.CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm. 2013;2013:564687.
9. Lin P, Owens R, Tricot G, et al. Flow cytometric immunophenotypic analysis of 306 cases of multiple myeloma. Am J Clin Pathol. 2004;121:482-8.