Redacción Farmacosalud.com

Llega a España Fasenra® (benralizumab), de la compañía AstraZeneca, un anticuerpo monoclonal indicado como tratamiento de mantenimiento adicional en pacientes adultos con asma grave eosinofílica no controlada a pesar de la administración de corticosteroides inhalados en dosis altas y agonistas β de acción prolongada[1]. La prevalencia de esta afección sigue aumentando, estimándose que en el año 2020 probablemente afecte a 400 millones de personas en el mundo[2]. En 2017, murieron 1.118 personas a causa de esta enfermedad[3] en España. Según el Dr. Luis Pérez de Llano, jefe de Servicio de Neumología del Hospital Lucus Agusti (Lugo) y director del Proyecto de Investigación Integrada (PII) de asma de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR), “se puede decir que benralizumab y otros fármacos que han salido al mercado recientemente, los tratamientos monoclonales que tenemos para los asmáticos graves, pueden reducir la morbilidad y la mortalidad del asma grave no controlada”.

“Normalmente, en los estudios clínicos que se han hecho sobre mortalidad en asma, la mortalidad no es tan alta… cuando se hace un ensayo clínico muy pocos pacientes mueren por asma; entonces, demostrar ventajas en relación a este factor en un estudio clínico es muy complicado. Pero, a nivel poblacional, en los próximos años puede que veamos como cae o disminuye el número de los pacientes que mueren por asma”, afirma Pérez de Llano en relación a los potenciales beneficios terapéuticos de benralizumab.

Corticoides inhalados y corticoides orales
Benralizumab se suma al tratamiento inhalado habitual, es decir, lo complementa, de manera que el nuevo fármaco “no evita el uso de los inhaladores que usan habitualmente los asmáticos”, señala el experto a través de www.farmacosalud.com. “El tratamiento clásico con corticoides inhalados, los broncodilatadores, mejora el estado de los pacientes, pero en un porcentaje de ellos, entre un 4 o un 5%, que son muchos porque hay muchos asmáticos, estos medicamentos inhalados no consiguen controlar la enfermedad… entonces, ahí necesitan una terapia extra como puede ser benralizumab”, subraya.

El asma grave no controlada se asocia con síntomas frecuentes, incremento de bajas laborales o escolares, y visitas al hospital y hospitalizaciones. Uno de los retos en el abordaje de esta patología es lograr un adecuado control puesto que, a pesar de tomar dosis altas de los medicamentos recomendados para el control del asma, estos pacientes terminan utilizando de forma crónica corticosteroides orales (OCS, por sus siglas en inglés), lo que puede provocar efectos adversos graves a corto y largo plazo[4]. Los corticoides se pueden administrar de dos formas: en forma de pastillas o inyecciones, o bien inhalados (con inhaladores). “Con los administrados vía inhaladores no hay problema -aduce Pérez de Llano-, porque los efectos secundarios son poquitos… pero cuando se administran en pastilla y en inyección, llegan a la sangre y ahí producen sus efectos secundarios”.

De acuerdo con el jefe de Servicio de Neumología del Hospital Lucus Agusti, “los corticoides orales son muy eficaces para controlar los síntomas y las crisis en un porcentaje importante de pacientes, pero a la vez los machacan con efectos secundarios, tan terriblemente graves que a veces es peor el remedio que la enfermedad”. Fármacos como benralizumab “nos permiten evitar los corticoides orales o bien retirarlos en un porcentaje importante de aquellos asmáticos que tienen tratamiento con corticoides orales”, agrega. En definitiva, que benralizumab pude llegar a retirar los corticoides orales, pero no los inhalados.

Una cómoda administración
Benralizumab es cómodo de administrar, presentándose en forma de inyección subcutánea a dosis fija en una jeringa precargada que se administra una vez cada cuatro semanas durante las tres primeras dosis; a continuación, una vez cada ocho semanas. Aunque hoy en día el paciente debe recibir el fármaco en sede hospitalaria, en un “futuro próximo quizás benralizumab pueda ser administrado en casa”, destaca el Dr. Pérez de Llano. A su juicio, más que facilitar la adherencia terapéutica -los asmáticos graves suelen cumplir el tratamiento-, el nuevo medicamento lo que logra es una “mejora en la calidad de vida del paciente. Hay que tener en cuenta que la mayoría de estas personas están en plena edad productiva desde el punto de vista laboral, y tener que desplazarse al hospital cada ocho semanas (y no cada dos o cuatro semanas) será un salto en calidad de vida importante para ellos”.

De hecho, el asma grave tiene una importante repercusión en el grado de bienestar de los pacientes[2,5] limitándoles sus actividades, relaciones sociales, rendimiento profesional y, en definitiva, la salud y el bienestar. De hecho, los pacientes con asma no controlada presentan una tasa de visita a urgencias del 39.5% frente a un 7.4% de los pacientes con asma controlada. En cuanto a la tasa de hospitalización, es del 22.7% en pacientes no controlados frente al 1.6% de los pacientes con asma controlada[6]. En palabras del Dr. Santiago Quirce, jefe del Servicio de Alergia del Hospital Universitario La Paz de Madrid, “las visitas a urgencias y las hospitalizaciones por asma todavía son frecuentes y esta tendencia parece haberse estabilizado en los últimos años”, a lo que añade que, hoy en día, “el asma es responsable de aproximadamente 345.000 muertes prevenibles por año, a nivel global”.

La importancia de identificar y fenotipar el componente inflamatorio
En esta enfermedad, los eosinófilos juegan un papel importante. Se trata de un tipo de leucocitos que intervienen en la respuesta del organismo frente a las reacciones alérgicas, el asma y la infección por parásitos[7]. Tal y como explica Quirce, “los eosinófilos generalmente constituyen menos del 5% de los leucocitos circulantes. En el asma tienen gran importancia como célula inflamatoria, al acumularse en las vías respiratorias, conociéndose desde hace tiempo su implicación en las exacerbaciones (ataques) del asma, y también se asocian con un peor control del asma y una pérdida acelerada de función pulmonar”.

Para el Dr. Quirce, a la hora de llevar a cabo el diagnóstico, “es muy importante identificar y fenotipar el componente inflamatorio del asma, en especial para determinar si existe un patrón eosinofílico, lo que ocurre en entre un 50-70% de los casos de asma”. Asimismo, señala que “la inflamación de tipo eosinofílico se asocia con una mejor respuesta a los corticosteroides y, en los casos de resistencia a los mismos, a las terapias antieosinofílicas biológicas con anticuerpos monoclonales”.

La eficacia de benralizumab se fundamenta en la eliminación (depleción) de las células que presentan IL5R [receptor de la IL-5 (ILR)] mediante la activación de la inmunidad innata, permitiendo la eliminación rápida y casi completa de eosinófilos en el paciente, tanto en sangre como en esputo[1]. Este medicamento “tiene un mecanismo de acción diferencial al actuar directamente sobre el eosinófilo, y su acción contra esta célula, responsable en parte de la gravedad y mal control del asma, es la más potente de todos los fármacos de este tipo”, indica Pérez de Llano a través de un comunicado de AstraZeneca. Asimismo, el director del PII de asma de SEPAR afirma que “puede reducir el número de otras células relevantes en el asma grave de inicio tardío: basófilos e ILC2”, de ahí que “benralizumab podría convertirse en un tratamiento de referencia para esta patología por su mecanismo de acción diferencial, por su potencia antieosinofílica y por la comodidad de administración”.

El nuevo fármaco, financiado por la sanidad pública
Benralizumab, que por el momento no tiene indicación para la población pediátrica con asma, está financiado por la sanidad pública española, es decir, el sistema público de salud se hace cargo de los costes. Benralizumab es un fármaco biológico, un tipo de medicamentos que se caracterizan por su alto precio. A este respecto, el Dr. Pérez de Llano matiza que “lo que gasta un país con estos fármacos hay que verlo en términos de coste-efectividad. Cuando se hacen estudios para saber en qué medida lo que estamos gastando con estos fármacos mejora la calidad de vida en términos de años ajustados por calidad (Qaly), se puede decir que todos estos medicamentos son enormemente coste-efectivos. Así que, en realidad, es mejor administrarlos porque, incluso desde un punto de vista puramente económico, evitan ingresos, absentismo laboral, etc. Y eso es rentable para el país”.

La aprobación de benralizumab por la Agencia Española del Medicamento y Productos Humanos (AEMPS) se basa en los resultados del programa WINDWARD, en el que se incluyeron 1.809[8-10] pacientes que recibieron benralizumab en los ensayos pivotales de Fase III en crisis asmáticas, SIROCCO[8] y CALIMA[9], y el ensayo de Fase III sobre reducción de la cantidad de corticosteroides orales, ZONDA[10].

En el ensayo de registro, ZONDA, se demostró una reducción de la mediana del 75% en el uso diario de OCS respecto al inicio (en comparación con una reducción del 25% con placebo). Asimismo, se demostró una suspensión del uso de OCS en aproximadamente uno de cada dos pacientes elegibles (pacientes que recibían una dosis máxima de 12,5 mg) (52%) en comparación con el 19% en el grupo del placebo dependiente de OCS tratados con benralizumab durante un periodo de 28 semanas[10].

En los estudios SIROCCO y CALIMA también se demostraron reducciones significativas de la tasa anual de crisis asmáticas, de hasta el 51% en SIROCCO (28% en CALIMA) en comparación con placebo a las 48 y 56 semanas respectivamente. El cociente de tasas en comparación con placebo fue 0,49 (0,37-0,64; p <0,0001) en SIROCCO (0,72 (0,54-0,95; p = 0,0188) en CALIMA) en los pacientes con eosinófilos elevados en sangre (≥300 células por μl)[8,9].

Por otro lado, durante el estudio BORA, el 74% de los pacientes que participaron con un recuento basal de eosinófilos en sangre de 300/μl o superior (población de eficacia primaria), tratados con benralizumab cada ocho semanas de forma continuada desde los ensayos SIROCCO o CALIMA, no sufrieron ninguna crisis en su segundo año de tratamiento, manteniendo la mejoría de la función pulmonar y el control del asma[11].

En palabras de la Dra. Ana Pérez, directora médica y de Asuntos Regulatorios de AstraZeneca en España, “en AstraZeneca estamos innovando con el lanzamiento de fármacos biológicos como benralizumab y apostando por la mejora de calidad de vida de los pacientes a través de terapias dirigidas a la modificación del curso de la enfermedad”. Pérez destaca que “el área de Respiratorio es una prioridad estratégica para AstraZeneca, nos avala una sólida tradición de más de 40 años enfocados al desarrollo de medicamentos utilizados por más de 17 millones de pacientes en todo el mundo”. Benralizumab es el primer biológico de uso en neumología de AstraZeneca y está aprobado también como tratamiento complementario para el asma grave eosinofílica en EE.UU., la Unión Europea, Japón y otros países. Además, está siendo revisado por las autoridades sanitarias de distintas jurisdicciones.

Acerca del asma grave

El asma afecta a 339 millones de personas en todo el mundo[2,12]. Aproximadamente el 10% de los pacientes asmáticos presenta asma grave que, en ocasiones, no pueden controlar a pesar de recibir dosis elevadas de los medicamentos estándar, y pueden requerir corticosteroides orales de forma crónica[13-15]. El asma grave no controlada puede ocasionar dependencia de los corticosteroides orales y una exposición sistémica a los esteroides que puede provocar efectos adversos graves a corto y largo plazo, como aumento de peso, diabetes, osteoporosis, glaucoma, ansiedad, depresión, enfermedades cardiovasculares e inmunosupresión[16-19].

Los signos clínicos asociados a un fenotipo eosinofílico que pueden servir de marcadores de la eficacia del tratamiento dirigido para el asma eosinofílica grave son, entre otros: mayor recuento basal de eosinófilos en sangre, antecedentes de crisis asmáticas más frecuentes, uso crónico de corticosteroides orales y antecedentes de poliposis nasal[6,15].

Benralizumab es un anticuerpo monoclonal que se une directamente al receptor IL-5α de los eosinófilos y atrae a las células NK para inducir una eliminación rápida y casi completa de los eosinófilos por apoptosis (muerte celular programada)[20,21]). Los eosinófilos son un tipo de glóbulos blancos que forman parte del sistema inmunitario del organismo. Aproximadamente la mitad de los pacientes con asma grave presenta una concentración elevada de eosinófilos[22,23], lo que induce la inflamación de las vías respiratorias y la hiperreactividad bronquial, empeorando la gravedad y la sintomatología del asma, disminuyendo la función pulmonar y aumentando el riesgo de sufrir una crisis asmática[14,23].

Referencias
1. Ficha Técnica de Fasenra (benralizumab). Disponible en http//: https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/1171252001/FT_1171252001.html.pdf.. Fecha de última consulta: febrero de 2019.
2. Chanez P, Humbert M. Asthma: still a promising future? European Respiratory Review. 2014, 23 (134) 405-407.
3. Instituto Nacional de Estadística (INE). Resultados de defunciones por edad y sexo del año 2017. Disponible en http://www.ine.es/jaxiT3/Datos.htm?t=7947  Fecha de última consulta: febrero de 2019.
4. Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA): 4.3. Disponible en: www.gemasma.com .Updated 2018. Last accessed February 2019.
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9. FitzGerald MJ, Bleecker E, Nair P, et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016. Volumen 388, Número 10056, 2128 – 2141.
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