Redacción Farmacosalud.com

El Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad de España ha puesto a disposición de los pacientes un novedoso tipo de inmunoterapia para cáncer de vejiga y de pulmón en estado metastásico: el inhibidor de PD-L1 atezolizumab (Tecentriq®), el primer fármaco inmunoterápico para el tumor urológico y el primer antiPD-L1 para el carcinoma pulmonar. En el caso concreto del cáncer de vejiga, actualmente existen datos muy esperanzadores en prácticamente todos los estadíos de la patología, si bien por ahora los pacientes en fase no metastásica sólo pueden acceder a atezolizumab participando en ensayos clínicos. En cuanto al cáncer de pulmón, se ha constatado que en torno al 20-25% de los pacientes sometidos a esta inmunoterapia están libres de progresión de la enfermedad a dos años.

Atezolizumab se ha diseñado para unirse a la proteína PD-L1 presente en la superficie de las células tumorales, bloqueando su interacción con los receptores PD-1 y B7.1. De ese modo, hace posible que las células del sistema inmune detecten y destruyan las células cancerosas. La doctora Annarita Gabriele, directora médico de Roche España, subraya que la participación de los hospitales españoles ha sido esencial en la investigación clínica de la molécula para ambas indicaciones: “España figura entre los tres países con más peso en este sentido, con un total de 34 centros de todo el territorio nacional en los cuatro estudios que han avalado las autorizaciones del fármaco tanto en pulmón, con los ensayos clínicos OAK y POPLAR, como en vejiga con IMvigor210 e IMvigor211”.

Atezolizumab y el cáncer de vejiga

La disponibilidad de la primera inmunoterapia en cáncer de vejiga avanzado supone poder incorporar una nueva opción al arsenal terapéutico de un tumor de mal pronóstico que apenas ha registrado avances de relevancia en los últimos 30 años. La indicación aprobada por el Ministerio para Tecentriq® es en monoterapia para adultos con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico (CUm) que han sido tratados previamente con quimioterapia basada en platino, independientemente del nivel de expresión de PD-L1. La autorización se ha basado en los resultados del estudio aleatorizado fase III IMvigor211 y de la cohorte 2 del estudio de un solo brazo fase II IMvigor210.

Aunque el estudio IMvigor211 no alcanzó su objetivo principal de supervivencia global en comparación con quimioterapia, mostró que la mediana de la duración de la respuesta, uno de los objetivos secundarios del ensayo, fue de 21,7 meses (IC 95%: 13.0, 21.7) en los pacientes tratados con atezolizumab en comparación con 7.4 meses (IC 95%: 6.1, 10.3) del grupo de quimioterapia. La mayoría de los pacientes que respondieron al tratamiento con Tecentriq® (63%) continuaron respondiendo al mismo, en comparación con el 21% de los tratados con un enfoque quimioterápico.

Estos datos se ciñen exclusivamente a la subpoblación de pacientes que responden al tratamiento, que no son todos los que lo reciben. “Los tratamientos clásicos con quimioterapia generaban un porcentaje de respuesta muy bajo, de en torno al 10%, quizás menos... estamos hablando de personas que tienen enfermedad metastásica y que, tras una primera línea con quimioterapia, son tratados en segunda línea. En esas circunstancias, se les da de nuevo quimioterapia y sólo un 10% de los pacientes responde; las respuestas a este tratamiento son, además, de corta duración. En el caso de la inmunoterapia, en concreto en el caso de atezolizumab, los porcentajes de respuesta prácticamente se duplican, es decir, el doble de pacientes ve mejorada su enfermedad -en el sentido de que responden al tratamiento- y la duración de la respuesta es mucho mayor. Comparado con los datos de quimioterapia previa, desde luego supone un avance muy importante”, explica el doctor José Ángel Arranz, presidente del Grupo Español de Oncología Genitourinaria (SOGUG) y jefe de Sección del Servicio de Oncología Médica del Hospital Gregorio Marañón de Madrid.

El fenómeno de las pseudo-progresiones y la inmunoterapia
En cuanto al concepto de pacientes libres de progresión de la enfermedad, el presidente de SOGUG argumenta que, cuando se habla de inmunoterapia, es muy difícil valorar este indicador de respuesta al tratamiento, y no solamente en cáncer vesical, sino también en cáncer pulmonar y en cualquier otro tipo de tumor maligno: “el concepto de progresión de la enfermedad es un concepto radiológico. Esto quiere decir que una lesión que tiene unas determinadas medidas puede aparecer más grande en un escáner realizado posteriormente, en el marco del tratamiento. A veces, cuando los pacientes responden a inmunoterapia, las defensas del organismo estimuladas por este tratamiento acuden a la zona del tumor y generan una inflamación de la lesión, lo que comporta que, radiológicamente, parezca más grande. Por lo tanto, en ocasiones puede haber lo que nosotros llamamos pseudo-progresiones, que en realidad son crecimientos radiológicos que no se corresponden con un empeoramiento de la enfermedad, sino que forman parte del proceso de actuación de la inmunoterapia”.

“Por lo tanto -prosigue-, no son estudios que se hayan diseñado de manera muy específica para comparar el tiempo hasta la progresión de quimioterapia versus inmunoterapia en cáncer de vejiga. Ahora bien, cuando de verdad se objetiva que, radiológicamente, la lesión se hace más pequeña (y esa reducción siempre es buena), este fenómeno ocurre el doble de veces con la inmunoterapia que con la quimioterapia convencional (en el caso de pacientes en segunda línea tras tratamiento quimioterápico). Además, la existencia de las mencionadas pseudo-progresiones nos hace pensar que, en realidad, puede que sean más del doble los pacientes que se beneficien de la inmunoterapia, si bien no podemos estar seguros y no podemos afirmarlo”.

Los antiPD-L1 son, por lo general, mejor tolerados que la quimioterapia clásica
Sea como fuere, Arranz considera que la disponibilidad de fármacos como Tecentriq® supone “un avance muy importante para un tumor como el carcinoma de vejiga metastásico, que de manera tradicional se ha tratado con quimioterapia tanto en primera línea como en los casos de progresión tras un tratamiento sistémico previo. Una de las causas de dicha progresión consiste en que el tumor es capaz de desarrollar mecanismos de ocultación y escape de las células del sistema inmunológico encargadas de su identificación y destrucción. Ahora, con este tipo de inmunoterapias, somos capaces de reclutar de nuevo a estas células defensivas del sistema inmune para que ayuden en la lucha contra el cáncer”. El facultativo, asimismo, destaca que los antiPD-L1 son, por lo general, “mejor tolerados que la quimioterapia clásica, una ventaja de especial importancia para pacientes que puedan estar debilitados porque presentan otros problemas de salud asociados”.

Claro que, la indicación aprobada para atezolizumab se centra en fases avanzadas del cáncer vesical, por lo que es lógico que los individuos afectos en fases más tempranas y ya diagnosticados estén ansiosos por recibir la nueva terapia. A este respecto, el doctor Arranz comenta que los ensayos con atezolizumab han aportado “datos muy esperanzadores en prácticamente todos los estadíos de la enfermedad, pero todavía no hay datos suficientemente maduros en algunos de ellos como para recomendar su uso de una manera indiscutible. Yo estoy seguro de que esto sólo es el principio de un conjunto de indicaciones que van a aparecer en los próximos años, en tanto que las investigaciones que se están realizando dan ya información en esa dirección, pero todavía se está en fase experimental”.

“Lo que sí puedo decir es que hoy en día, en España, tenemos acceso prácticamente a todos los grandes estudios con atezolizumab y con otros fármacos inmunoterápicos en prácticamente todos los estadíos de la enfermedad. Por consiguiente, los pacientes pueden acceder a estos tratamientos en fases más precoces a través de ensayos clínicos. En concreto, el grupo SOGUG tiene un acuerdo con Roche según el cual se ha dado preferencia a la participación de centros para los estudios de primera línea, lo que nos ha permitido que en España haya ahora mismo 35 centros implicados en la iniciativa. Todo ello facilita mucho el acceso a fármacos muy innovadores durante, incluso, la fase de su desarrollo”, señala en declaraciones a www.farmacosalud.com.

El jefe de Sección del Servicio de Oncología Médica del Hospital Gregorio Marañón admite la posibilidad de que los resultados que se obtengan más adelante no cumplan las expectativas generadas, pero, “en cualquier caso, los resultados ya observados son tan prometedores que yo recomiendo a los pacientes que participen, que busquen o que pregunten por estos ensayos clínicos, que es la manera de acceder precozmente a unos tratamientos que, sin duda, van a cambiar el pronóstico del cáncer de vejiga en los próximos años”.

Atezolizumab y el cáncer de pulmón

Por lo que respecta al tumor pulmonar, la indicación financiada por el Ministerio para atezolizumab es en monoterapia para el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico en pacientes tratados previamente con quimioterapia, independientemente del nivel de expresión de PD-L1. Es preciso que los enfermos con la mutación EGFR o ALK positiva hayan recibido una terapia dirigida antes de ser tratados con esta nueva terapia. En palabras del doctor Mariano Provencio, presidente del Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP) y jefe del Servicio de Oncología del Hospital Puerta de Hierro de Madrid, “la llegada de la primera molécula antiPD-L1 en monoterapia va a suponer que muchos pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en segunda línea puedan beneficiarse de este tratamiento. Se trata de un avance muy representativo en el mundo de la oncología, ya que, aparte de una mayor eficacia en términos de supervivencia global, estamos ante una estrategia más segura que provoca menos efectos secundarios que la quimioterapia”.

Según el experto, la irrupción de la inmunoterapia ya puede calificarse de nuevo hito de la oncología moderna y, de forma específica, en el abordaje del cáncer de pulmón, donde “hoy podemos empezar a hablar de largos supervivientes en pacientes tratados con este tipo de fármacos, obteniéndose en algunos casos tasas de supervivencia antes nunca vistas”.

La aprobación de atezolizumab para el cáncer de pulmón se ha basado en los resultados de los estudios aleatorizados fase III OAK y fase II POPLAR. Los resultados del OAK demostraron que los pacientes tratados con Tecentriq® alcanzaban una mediana de supervivencia de 13.8 meses, logrando 4.2 meses más que la que consiguen los que recibieron la quimioterapia docetaxel (mediana de supervivencia global (SG): 13.8 vs 9.6 meses; hazard ratio [HR] = 0.73, intervalo de confianza [IC] al 95%: 0.62, 0.87).

“En quimioterapia y otro tipo de tratamientos se ha venido utilizando la mediana de supervivencia como un eje fundamental para valorar la efectividad del tratamiento. Pero la inmunoterapia es una apuesta más a largo plazo, es decir, con la inmunoterapia buscamos pacientes que, a largo plazo, estén libres de la progresión de la enfermedad”, refiere el doctor Provencio. En el caso concreto de la aplicación de atezolizumab en cáncer de pulmón, se ha observado que “en torno al 20%-25% de los pacientes estarán libres de progresión de la enfermedad a dos años, o sea, seguirán con su enfermedad pero sin que ésta haya progresado, y por lo tanto continuarán vivos. Estamos hablando de pacientes muy tratados”, subraya desde www.farmacosalud.com el presidente de GECP.

Las nuevas indicaciones para el tumor pulmonar podrían llegar en unos 3 años
Igual que en el caso del tumor vesical, la indicación aprobada para atezolizumab en cáncer de pulmón se focaliza en personas con patología metastásica o localmente avanzada, y, lógicamente, también los afectados de cáncer pulmonar en estadíos más tempranos estarán expectantes por saber cuándo podrán acceder al nuevo fármaco. El jefe del Servicio de Oncología del Hospital Puerta de Hierro cree que la posible aprobación de atezolizumab para fases más precoces de la enfermedad llegará a medio-largo plazo, es decir, será cuestión de años, no de meses: “Realmente, los oncólogos tenemos interés por pasar los buenos fármacos a primeras líneas. Efectivamente, hay estudios en marcha en esa dirección, tanto en situación de primera línea en enfermedad metastásica como en estadíos más precoces. Pero yo lo veo más a medio-largo plazo. O sea, los estudios requieren mucho tiempo, mucho seguimiento, requieren la inclusión de muchos pacientes, y eso es largo. Estoy hablando de unos 3 o quizás 4-5 años, no mucho más… yo creo que los estudios que hay en marcha van a dar resultados tempranos… creo que en los 3 años que vienen van a estar todos los resultados disponibles”.

Respecto al futuro de la investigación en el campo de la inmunoterapia oncológica, Arranz y Provencio coinciden en destacar que los próximos avances pasan por seleccionar a aquellos pacientes que más se van a beneficiar de estos tratamientos, así como por combinar las inmunoterapias con otros antineoplásicos, como las terapias dirigidas y las quimioterapias. “Prácticamente acabamos de empezar con estos tratamientos y ahora se abre otra nueva etapa: seleccionar a la población que mejor va a responder y ver posibles combinaciones. Y, como siempre sucede en oncología, una vez probado en fases avanzadas empezar a utilizarlo en estadios más tempranos de la enfermedad”, sostiene Provencio.

Por su parte, el doctor Arranz apunta que es preciso que “los oncólogos aprendamos a combinar y secuenciar estos nuevos fármacos con la quimioterapia y que incorporemos además otras opciones actualmente en desarrollo. Debemos además seguir ganando experiencia en la identificación y manejo de efectos secundarios del tratamiento que, aunque poco frecuentes y en general manejables, pueden en ocasiones ser importantes”.

El cáncer vesical afecta más a hombres, y el pulmonar es el tumor más letal
El carcinoma urotelial metastásico (CUm) es el noveno cáncer más común en todo el mundo, con 430.000 nuevos casos diagnosticados en 2012, lo que se traduce en aproximadamente 165.000 fallecimientos al año. Los varones tienen tres veces más probabilidades de sufrir este cáncer y es una dolencia tres veces más frecuente en los países desarrollados que en los países menos desarrollados.

El cáncer de pulmón es la primera causa de muerte en todo el mundo por cáncer. Esta patología causa la muerte de más de un millón y medio de personas al año. Esto supone más de 4.350 muertes diarias. El tumor pulmonar se clasifica básicamente en dos tipos: cáncer de pulmón microcítico o de célula pequeña y cáncer de pulmón no microcítico. Este segundo tipo es el más prevalente y representa el 85% de todos los casos.

Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal desarrollado para unirse a una proteína denominada PD-L1. Se ha diseñado para unirse directamente a PD-L1, que se expresa en las células tumorales y en los linfocitos infiltrantes del tumor, bloqueando su interacción con los receptores PD-1 y B7.1. Al inhibir PD-L1, atezolizumab permite la activación de los linfocitos T. Este anticuerpo monoclonal tiene el potencial de ser utilizado en combinación con otros fármacos inmunoterápicos, terapias dirigidas y diversas quimioterapias en un amplio rango de tumores.