Redacción Farmacosalud.com

La compañía AstraZeneca anuncia la disponibilidad en España de Tezspire^® (tezepelumab) como tratamiento adicional de mantenimiento en pacientes de 12 años o más con asma grave que no están controlados adecuadamente con altas dosis de corticoides inhalados más otro medicamento controlador de la enfermedad¹. El Ministerio de Sanidad, en la reunión de la Comisión Interministerial de Precios de los Medicamentos del 24 de julio de 2023, aprobó la financiación total de tezepelumab para tal indicación. De entre los muchos beneficios que aporta el nuevo fármaco, cabe destacar su utilidad en aquellos asmáticos con fenotipo T2 bajo, para los que hasta ahora no existía una opción terapéutica eficaz.

En opinión del Dr. Darío Antolín, miembro del Servicio de Alergología del Hospital Universitario Ramón y Cajal (Madrid), “la llegada de tezepelumab a España supone un importante avance en el abordaje de los pacientes con asma grave. Gracias a este fármaco, estas personas tendrán a su disposición una terapia biológica eficaz y segura, capaz de reducir exacerbaciones independientemente del estado basal de sus biomarcadores, en todos los fenotipos de pacientes”.

Reducción del 56% en la tasa anual de exacerbaciones
En los estudios NAVIGATOR y PATHWAY, tezepelumab logró una reducción del 56% (p< 0,001) en la tasa anual de exacerbaciones de asma durante 52 semanas en la población general de pacientes en comparación con placebo cuando se añadía al tratamiento con glucocorticoides inhalados a dosis medias/altas + beta2 adrenérgico de acción prolongada en sujetos con asma grave no controlada, independientemente del recuento inicial de eosinófilos en sangre, fracción exhalada de óxido nítrico y sensibilización alérgica.

“Al hacer el análisis por subgrupos, en la población alérgica y eosinofílica esta tasa de reducción de exacerbaciones aumentó hasta el 71%”, detalla a través de www.farmacosalud.com la Dra. Andrea Trisán Alonso, responsable de la Unidad de Asma Grave del Servicio de Neumología del Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda (Madrid).

“Tezepelumab, además -agrega Trisán-, demostró mejorías estadísticamente significativas en el resto de variables en comparación con placebo, incluyendo función pulmonar, control del asma y calidad de vida. Hasta el momento, es el único biológico que ha evidenciado resultados beneficiosos en el fenotipo de asma T2 bajo (generalmente representado como aquel que tiene eosinofilia en sangre < 150/µ, sin alergia y con FeNO* < 25 ppb). A la vista de los resultados disponibles en los estudios de investigación, es de suponer que tezepelumab, al igual que otros biológicos ya disponibles, suponga un gran beneficio para los enfermos de asma grave cuando son correctamente seleccionados en unidades especializadas. Quizás, la mayor novedad que aporta este fármaco frente a los ya existentes es que, debido a su mecanismo de acción contra la linfopoyetina estromal tímica (TSLP), resulta también útil en aquellos pacientes con asma grave con fenotipo T2 bajo, para los que hasta ahora no existía una opción terapéutica eficaz”.

* FeNO: prueba de óxido nítrico exhalado

La aprobación de tezepelumab se basa en los resultados del programa de ensayos clínicos PATHFINDER -que incluyó los estudios fundamentales de fase III NAVIGATOR y fase II PATHWAY-, en el que la nueva terapia demostró su superioridad en todos los criterios de valoración principales y secundarios en pacientes con asma grave mal controlada -en comparación con el uso de placebo- cuando se añadió al tratamiento con corticoides inhalados a dosis medias/altas + agonista beta2 de acción prolongada².

Aplicación inicial en sede hospitalaria, después la administración es domiciliaria
“Tezepelumab nos invita al optimismo a la hora de abordar a los pacientes con asma grave mal controlada, sumándose al resto de tratamientos disponibles. Tezepelumab ha demostrado reducir las exacerbaciones durante 52 semanas en pacientes con asma grave mal controlada independientemente de los niveles iniciales de biomarcadores inflamatorios, lo que permite seleccionar el medicamento en un gran abanico de enfermos. Así lo contempla también la guía de recomendaciones para el manejo del asma grave GEMA 5.3, en la que es el primer biológico que ha sido recomendado en todos los perfiles de pacientes”², apunta mediante un comunicado Trisán.

Tezepelumab presenta 2 formatos: jeringa o pluma precargada. La dosis es de 210 mg administrada de forma subcutánea cada 4 semanas de forma continuada, sin ser preciso ajuste de dosis en poblaciones especiales. Las primeras dosis se deben aplicar en el hospital para valorar que no existan efectos adversos, si bien las posteriores se las puede administrar el propio paciente en domicilio. “El estudio PATHOME demostró que la autoinyección domiciliaria con jeringa precargada es factible, viable y al menos tan eficaz como la administración hospitalaria, con el mismo número de reacciones adversas”, precisa la Dra. Trisán.

El asma es una enfermedad crónica que afecta al 5% de los adultos en territorio español. De estos asmáticos, hasta un 10% padecen la forma grave de la patología; aproximadamente la mitad de dichos casos severos están mal controlados a pesar de los tratamientos actuales³. La falta de control puede causar exacerbaciones frecuentes, limitación en la función pulmonar y un deterioro de la calidad de vida^4-6.

El nuevo medicamento actúa en la parte superior inicial de la cascada inflamatoria, bloqueando la TSLP, una citoquina epitelial^7-10. Tezepelumab redujo de forma constante y significativa las exacerbaciones en los ensayos clínicos de fase II y III realizados, en los que participaron un amplio número de individuos con asma grave, con independencia de sus biomarcadores clave, incluyendo el recuento de eosinófilos en sangre, la presencia de alergia y la fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO)^7,8.

“Tezepelumab constituye un hito en el abordaje del asma grave”
Marta Moreno, directora de asuntos corporativos y acceso al mercado de AstraZeneca España, explica que “tezepelumab se incorpora a nuestra cartera de productos en el área de respiratorio, donde contamos con más de cincuenta años de experiencia acompañando a estos pacientes en todas las etapas de su vida para transformar el tratamiento de estas enfermedades. A través de la innovación, impulsamos el desarrollo de terapias como tezepelumab, que constituye un hito en el abordaje del asma grave por tratarse del primer biológico aprobado para las personas con asma grave independientemente de su fenotipo o biomarcadores clave. Son pacientes que, normalmente, no están bien controlados y ven perjudicada de forma importante su calidad de vida”.

El asma es una enfermedad heterogénea que afecta a 14 millones de personas en la Unión Europea (UE), 339 millones en todo el mundo^11,12. Hasta un 10% de los asmáticos padecen asma grave^4,6. A pesar del uso de fármacos inhalados para el control de la patología, de los tratamientos biológicos disponibles actualmente y de los corticosteroides orales (CSO), muchos de estos enfermos siguen aún sin estar controlados^4,6. Debido a la complejidad del asma grave, un gran número de pacientes presentan factores de inflamación poco claros o múltiples factores inflamatorios, y puede que no reúnan las condiciones necesarias o que no respondan bien a los medicamentos biológicos actuales^6,13-15.

Asma grave no controlada: mayor riesgo de mortalidad
El asma grave no controlada es una afección debilitante, ya que los pacientes sufren exacerbaciones frecuentes, limitación de la función pulmonar y un deterioro de su calidad de vida^4,6,15. Asimismo, presentan un mayor riesgo de mortalidad y tienen el doble de riesgo de hospitalizaciones relacionadas con el asma^16-18. También hay que tener en cuenta la importante carga socioeconómica asociada a los casos severos de la patología, dado que estos enfermos representan aproximadamente el 50% de los costes relacionados con el asma¹⁹.

Además del ensayo de fase IIb PATHWAY, el programa PATHFINDER incluyó dos ensayos de fase III: NAVIGATOR^7,20 y SOURCE^20,21. El programa también incluye un ensayo mecanístico y un ensayo de seguridad a largo plazo^22,23.

NAVIGATOR es un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en adolescentes (12-17 años) y adultos (18-80 años) con asma grave no controlada a pesar de cumplir tratamiento con corticoides inhalados a dosis medias/altas más beta2 agonista de acción prolongada, con o sin tratamiento diario con corticoesteroides orales. La población del estudio incluyó unas proporciones aproximadamente iguales de sujetos con recuentos altos de eosinófilos en sangre (≥300 células por microlitro) y recuentos bajos (<300 células por microlitro). El ensayo comprendió un período de selección de cinco a seis semanas, un período de tratamiento de 52 semanas y un período de seguimiento de 12 semanas después del tratamiento. Todos los participantes recibieron la medicación de control prescrita sin cambios durante el ensayo⁷.

El criterio de valoración primario de la efectividad fue la tasa anual de exacerbaciones (AAER) durante el período de tratamiento de 52 semanas. Los criterios de valoración secundarios clave fueron el efecto del fármaco sobre la función pulmonar, el control del asma y la calidad de vida relacionada con la salud⁷. Dentro de los análisis preestablecidos, también se evaluó la AAER a lo largo de 52 semanas en pacientes agrupados según el recuento inicial de eosinófilos en sangre, el nivel de FeNO y el estado de la inmunoglobulina E (IgE) específica en suero (sensibilidad perenne positiva o negativa a los aeroalérgenos)⁷. Se trata de biomarcadores inflamatorios utilizados por los clínicos para informar sobre las opciones de tratamiento y que implican análisis de sangre del paciente (eosinófilos/IgE) y del aire exhalado o FeNO.

No se registraron diferencias clínicamente significativas en los resultados de seguridad entre los grupos a los que se administró el medicamento y los que recibieron placebo en el ensayo NAVIGATOR⁷. Los efectos adversos más frecuentemente notificados para el fármaco fueron nasofaringitis, infección de las vías respiratorias superiores y cefalea⁷.

NAVIGATOR es el primer ensayo de fase III que demuestra los beneficios de tezepelumab en asma grave independientemente del recuento de eosinófilos, al dirigirse a la TSLP⁷. Estos resultados respaldan la designación de terapia innovadora concedida por la FDA al fármaco en septiembre de 2018 para pacientes de asma grave sin fenotipo eosinófilo. En julio de 2021, Tezspire fue el primer y único biológico al que la FDA concedió la Revisión Prioritaria en Estados Unidos para el tratamiento del asma.

Liberación de la TSLP como respuesta a múltiples desencadenantes
Tezepelumab ha sido desarrollado por AstraZeneca, en colaboración con Amgen, como un innovador anticuerpo monoclonal humano que inhibe la acción de la linfopoyetina estromal tímica (TSLP), una citoquina epitelial convertida en elemento fundamental en múltiples cascadas inflamatorias y que es esencial en el inicio y la persistencia de la inflamación alérgica, eosinofílica y de otros tipos de inflamaciones de las vías respiratorias asociadas al asma grave, incluyendo la hiperreactividad de las vías respiratorias^8,9.

La TSLP se libera como respuesta a múltiples desencadenantes vinculados a las exacerbaciones del asma, incluyendo los alérgenos, los virus y otras partículas transportadas por el aire^8,9. La expresión de TSLP aumenta en las vías respiratorias de los asmáticos y se ha correlacionado con la gravedad de la enfermedad^8,10. El bloqueo de esta linfopoyetina puede impedir la liberación de citoquinas proinflamatorias, lo que permite prevenir las exacerbaciones del asma y mejorar su control^7,8,10. Tezepelumab actúa en la parte superior de la cascada de la inflamación y tiene potencial para actuar como tratamiento eficaz en una amplia población de individuos con asma grave, independientemente de los niveles de biomarcadores^7,8.

El nuevo medicamento está aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento adicional de mantenimiento en pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más con asma grave¹. Tezepelumab también está en desarrollo para otras indicaciones potenciales, como la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), la rinosinusitis crónica con pólipos nasales, la urticaria crónica espontánea y la esofagitis eosinofílica (EoE). En octubre de 2021, la FDA (Agencia del Medicamento Estadounidense) concedió al fármaco la designación de medicamento huérfano para el tratamiento de la EoE.

Referencias
1. Tezspire (tezepelumab) United States prescribing information; 2021.
2. European Medicines Agency. Tezspire Summary of Committee for Medicinal Products for Human Use Opinion. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop-initial/chmp-summary-positive-opinion-tezspire_en.pdf [Último acceso: junio 2023].
3. Álvarez-Gutiérrez FJ, Blanco-Aparicio M, Plaza V, Cisneros C, García-Rivero JL, Padilla A, Pérez-de Llano L, Perpiñá M, Soto-Campos G. Documento de consenso de asma grave en adultos. Actualización 2020. Open RespirArch. 2020;2(3):158–74.
4. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 2014; 43: 343–73.
5. Fernandes AG, Souza-Machado C, Coelho RC et al.
6. Wenzel S. Severe asthma in adults. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172: 149-160.
7. Menzies-Gow A, et al. Tezepelumab in Adults and Adolescents with Severe, Uncontrolled Asthma. N Engl J Med. 2021;384: 1800-1809. DOI: 10.1056/NEJMoa2034975.
8. Corren J, et al. Tezepelumab in adults with uncontrolled asthma [supplementary appendix; updated April 18, 2019]. N Engl J Med. 2017;377: 936-946.
9. Varricchi G, et al. Thymic Stromal Lymphopoietin Isoforms, Inflammatory Disorders, and Cancer. Front Immunol. 2018; 9: 1595.
10. Li Y, et al. Elevated Expression of IL-33 and TSLP in the Airways of Human Asthmatics In Vivo: A Potential Biomarker of Severe Refractory Disease. J Immunol. 2018;200: 2253–2262.
11. Demoly P, et al. Prevalence of asthma control among adults in France, Germany, Italy, Spain and the UK. Eur Respir Rev. 2009; 18 (112): 105-12.
12. The Global Asthma Network. The Global Asthma Report 2018. [Online]. Available at: http://globalasthmareport.org/resources/Global_Asthma_Report_2018.pdf. [Last accessed: July 2022].
13. Hyland ME, et al. A Possible Explanation for Non-responders, Responders and Super-responders to Biologics in Severe Asthma. Explor Res Hypothesis Med. 2019; 4: 35–38.
14. Tran TN, et al. Overlap of atopic, eosinophilic, and TH2-high asthma phenotypes in a general population with current asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016; 116: 37–42.
15. Fernandes AG, et al. Risk factors for death in patients with severe asthma. J Bras Pneumol. 2014; 40: 364-372.
16. Chastek B, et al. Economic Burden of Illness Among Patients with Severe Asthma in a Managed Care Setting. J Manag Care Spec Pharm. 2016;22: 848–861.
17. Hartert TV, et al. Risk factors for recurrent asthma hospital visits and death among a population of indigent older adults with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002;89: 467–73.
18. Price D, et al. Asthma control and management in 8,000 European patients: the REcognise Asthma and LInk to Symptoms and Experience (REALISE) survey. NPJ Prim Care Respir Med. 2014; 24: 14009.
19. World Allergy Organization (WAO). The management of severe asthma: economic analysis of the cost of treatments for severe asthma. Available at: https://www.worldallergy.org/educational_programs/world_allergy_forum/anaheim2005/blaiss.php. [Last accessed: September 2023].
20. Menzies-Gow A, et al. NAVIGATOR: a phase 3 multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial to evaluate the efficacy and safety of tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma. Respir Res. 2020;21: 266.
21. Wechsler ME, et al. Oral corticosteroid-sparing effect of tezepelumab in adults with severe asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2021;203: A1197.
22. Clinicaltrials.gov. Extension Study to Evaluate the Safety and Tolerability of Tezepelumab in Adults and Adolescents With Severe, Uncontrolled Asthma (DESTINATION) [Online]. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03706079. [Last accessed: July 2022].
23. Diver S, et al. Effect of tezepelumab on airway inflammatory cells, remodelling, and hyperresponsiveness in patients with moderate-to-severe uncontrolled asthma (CASCADE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2021; 9 (11): 1299-1312.