Redacción Farmacosalud.com

Johnson & Johnson anuncia la obtención de precio y reembolso del Sistema Nacional de Salud de ^▼Balversa^® (erdafitinib) como tratamiento oral y dirigido una vez al día para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma urotelial avanzado (irresecable o metastásico) con alteraciones del FGFR3 que hayan recibido previamente al menos una línea de tratamiento con un inhibidor de PD-1 o PD-L1 en el contexto del tratamiento irresecable o metastásico. Erdafitinib es el primer y único tratamiento oral y dirigido aprobado por la Comisión Europea con esta indicación, lo que implica una línea adicional de tratamiento para las alteraciones del FGFR3. Esta aprobación se basa en los resultados del estudio fase 3 THOR, en el que erdafitinib ha demostrado una reducción del riesgo de muerte del 36% y del 42% en el riesgo de progresión o muerte en comparación con quimioterapia^1-3.

“Aunque el arsenal terapéutico en carcinoma urotelial metastásico ha crecido en los últimos años, las opciones terapéuticas siguen siendo limitadas, y ofrecer una nueva estrategia de tratamiento a este subgrupo de pacientes tiene un gran valor”, explica el Dr. Álvaro Pinto, oncólogo médico del Hospital Universitario La Paz de Madrid y participante en el estudio THOR, del que destaca: “este estudio nos fue muy útil para empezar a desarrollar el camino de medicina de precisión en carcinoma urotelial, que hasta el momento apenas tenía aplicabilidad en la práctica clínica diaria”.

La toma oral “facilita la administración ambulatoria”
Por su parte, la Dra. Elena Sevillano, oncóloga médica del Centro Integral Oncológico Clara Campal - Hospital Universitario HM Sanchinarro, coincide en valorar la disponibilidad de Balversa como “un avance muy significativo”, y recalca el valor de su administración oral: “este formato facilita la administración ambulatoria, mejora la calidad de vida del paciente al evitar desplazamientos frecuentes al hospital y permite una mayor autonomía, especialmente relevante en pacientes frágiles o con comorbilidades”.

El carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico es una enfermedad incurable, con una supervivencia a largo plazo desfavorable, por lo que representa una necesidad médica no cubierta. En España se estimó que se diagnosticarían 22.097 nuevos casos de cáncer de vejiga en 2024, de los cuales, el 5% presentarían enfermedad metastásica (CUm) de entrada. Además, se estimó que en torno al 50% de los enfermos con cáncer de vejiga con tumores músculo invasivos localizados que reciben tratamiento local podrían recaer desarrollando metástasis. Las alteraciones del FGFR se producen en el 10% al 20% de los pacientes con CUm, siendo las más comunes las mutaciones activadoras del FGFR3⁴.

THOR muestra datos alentadores
La incorporación de erdafitinib se basa en los resultados de la cohorte 1 del estudio fase 3 THOR (NCT03390504), que evalúa su eficacia y seguridad (n=136) frente a quimioterapia (n=130) en pacientes con CU avanzado con alteraciones en FGFR que habían progresado tras una o dos líneas de tratamiento sistémico previo, siendo al menos uno de ellos un inhibidor de PD-(L)-1^3,5.

En junio de 2023, en base a la recomendación del comité independiente de monitorización de la seguridad de los datos, el estudio THOR se interrumpió tras el análisis intermedio de eficacia y a todos los pacientes a quienes aleatoriamente se les había administrado quimioterapia (docetaxel o vinflunina) se les ofreció la oportunidad de recibir erdafitinib como tratamiento crossover. Los resultados demuestran que se alcanzó una mediana de supervivencia global (SG) de más de un año en pacientes tratados con erdafitinib en el momento del corte de datos, lo que señala una mejora significativa en comparación con los pacientes del grupo de quimioterapia (12,1 frente a 7,8 meses; hazard ratio [HR], 0,64; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,44 a 0,93; P=0,0050). El tratamiento con erdafitinib también mostró una mejora en la mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con quimioterapia de 5,6 meses frente a 2,7 meses (HR 0,58; IC del 95%, 0,41 a 0,82; P=0,0002) y una tasa de respuesta global (TRG) confirmada del 35,3% frente al 8,5%³.

Erdafitinib mostró un perfil de seguridad manejable y consistente entre los ensayos clínicos. Un 13,3% de las personas tratadas con este medicamento experimentaron acontecimientos adversos (AA) graves frente a un 24,1% del grupo de quimioterapia, mientras que un 8,1% de los pacientes tratados con erdafitinib discontinuaron el tratamiento debido a AA relacionados con el tratamiento frente al 13,4% de los pacientes tratados con quimioterapia^2,3.

Las pruebas moleculares, clave para la implementación de la medicina de precisión
Los datos del estudio THOR respaldan aún más la recomendación de realizar pruebas moleculares en pacientes con CUm para identificar a aquellos con alteraciones del FGFR3 que puedan beneficiarse de erdafitinib. Las guías de la Asociación Europea de Urología (EAU), la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) y las Guías de Práctica Clínica en Oncología (NCCN) recomiendan el testing para alteraciones del FGFR3 en pacientes con carcinoma urotelial metastásico. La EAU, idealmente en el momento del diagnóstico de la enfermedad metastásica. Además, este test está incluido en el catálogo de Pruebas Genéticas y Genómicas del Servicio Nacional de Salud (SNS)^3,6-9.

“La caracterización molecular del tumor es esencial para identificar biomarcadores accionables, es decir, alteraciones genéticas que puedan ser diana de un tratamiento específico. En el caso del carcinoma urotelial, detectar alteraciones en FGFR permite seleccionar pacientes candidatos a erdafitinib, lo que puede traducirse en estrategias terapéuticas más eficaces y mayores tasas de respuesta”, detalla la Dra. Sevillano. Tal y como señala el Dr. Pinto, “necesitamos un conocimiento profundo sobre la biología molecular de esta enfermedad, porque ello redundará en la identificación de nuevos biomarcadores que nos ayuden a seguir desarrollando este camino de la medicina de precisión. El principal reto, en mi opinión, es conseguir que la determinación de alteraciones en FGFR3 se incorpore como algo estándar en el manejo del carcinoma urotelial metastásico”.

“El momento óptimo para realizar el test es al diagnóstico de enfermedad metastásica o localmente avanzada, idealmente antes de iniciar el tratamiento sistémico, para planificar adecuadamente las líneas terapéuticas”, remarca Sevillano, quien insiste en que “este tipo de análisis se debe plantear en todos los pacientes con enfermedad avanzada, independientemente de la localización primaria (vejiga o tracto urinario superior) o el subtipo histológico, ya que puede tener implicaciones terapéuticas directas”. En concreto, las alteraciones en FGFR se detectan mediante técnicas de biología molecular, principalmente secuenciación de nueva generación (NGS) o RT-PCR específica, a partir de tejido tumoral o biopsia líquida.

A pesar de los avances logrados por la investigación y del gran esfuerzo de toda la comunidad médica y científica, el cáncer continúa siendo la segunda causa de muerte en Europa, y, en concreto, el de vejiga habría sido el quinto tipo de cáncer más frecuentemente diagnosticado en nuestro país en 2024^10-12.

THOR (NCT03390504) es un estudio Fase 3 abierto, aleatorizado y multicéntrico que evalúa la eficacia y seguridad de erdafitinib. Todos los pacientes incluidos en el estudio tenían CU no resecable o metastásico, con determinadas alteraciones genéticas en FGFR y mostraron progresión de la enfermedad durante o después de una o dos líneas previas de tratamiento. En el estudio se comparó el uso de erdafitinib en dos cohortes: erdafitinib frente a la quimioterapia de referencia (docetaxel o vinflunina a elección de los investigadores) después de al menos una línea de tratamiento que incluyera un agente anti-PD-(L)1 (cohorte 1); y erdafitinib comparado con pembrolizumab después de un tratamiento previo que no contuviera un agente anti-PD-(L)1 (cohorte 2).

Una fase de cribado, otra de tratamiento y un seguimiento posterior
El ensayo consta de una fase de cribado, otra de tratamiento (desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad intolerable, retirada del consentimiento o decisión del investigador de suspender el tratamiento) y un seguimiento posterior al tratamiento (desde el final del tratamiento hasta la muerte de los participantes, retirada del consentimiento, finalización del estudio por pérdida del seguimiento para la cohorte respectiva, lo que ocurriese antes)³.

Está ya en marcha un periodo de extensión a largo plazo tras la fecha de corte clínica del análisis final de cada cohorte y los pacientes elegibles siguen beneficiándose de la intervención del estudio. El criterio de valoración principal del ensayo es la SG; mientras que la SLP, la TRG, la duración de la respuesta (DDR), los resultados referidos por el paciente, la seguridad y la farmacocinética son criterios de valoración secundarios. Los resultados de la cohorte 1 se presentaron en la Reunión Anual de 2023 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), mientras que los de la cohorte 2 se presentaron en el Congreso de 2023 de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO)^3,13-15.

Un pan-inhibidor de la tirosina quinasa del factor de crecimiento de los fibroblastos
Erdafitinib es un pan-inhibidor de la tirosina quinasa del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR) aprobado para el tratamiento de adultos con carcinoma urotelial (CU) no resecable o metastásico con alteraciones genéticas susceptibles en FGFR3, que han recibido al menos una línea previa de tratamiento con un inhibidor PD-1 o PD-L1 en el contexto no resecable o metastásico. El nuevo fármaco también se está evaluando en el estudio Fase 1 BLC1003 (NCT05316155) en pacientes con cáncer de vejiga no músculo-invasivo o músculo-invasivo con determinadas alteraciones en FGFR, administrado mediante un dispositivo intravesical de liberación dirigida (TAR-210). Por otro lado, el estudio Fase 3 MoonRISe-1 /BLC3004 (NCT06319820) está evaluando TAR-210 frente al tratamiento de quimioterapia intravesical con un único agente en participantes con cáncer de vejiga de riesgo intermedio no músculo-invasivo^16-18.

Además de la aprobación de la Comisión Europea, en enero de 2024, Johnson & Johnson obtuvo la aprobación de erdafitinib de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos para el tratamiento de pacientes adultos con CU localmente avanzado o metastásico con alteraciones genéticas susceptibles en el FGFR3, y cuya enfermedad ha progresado durante o después de al menos una línea previa de tratamiento sistémico, basándose en la cohorte 1 del estudio fase 3 THOR. En 2008, Janssen Pharmaceutica NV alcanzó un acuerdo exclusivo de licencia mundial y colaboración con Astex Therapeutics Limited para desarrollar y comercializar erdafitinib^16,19.

Casi todos los cánceres vesicales son CU
El carcinoma urotelial (CU) se origina en el revestimiento más interno de la vejiga. Casi todos los cánceres vesicales -más del 90%- son CU. Hasta uno de cada cinco pacientes (20%) diagnosticados con CUm presenta una alteración genética en el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR). Los FGFR son una familia de receptores con actividad tirosina quinasa que se pueden activar por alteraciones genéticas en distintos tipos tumorales, y estas alteraciones pueden conducir a un mayor crecimiento y supervivencia tumorales. Los FGFR desempeñan un papel crucial en varios procesos biológicos, como la reparación tisular, la respuesta inflamatoria y el metabolismo^13,20-23.

Las fusiones o mutaciones en los genes que controlan el FGFR (conocidas como alteraciones FGFR1–4) pueden provocar el desarrollo y progresión de ciertos tipos de cáncer al aumentar el crecimiento y supervivencia tumorales. Los pacientes con CU avanzados, incluidos los tumores impulsados por el FGFR, se enfrentan a un mal pronóstico y siguen teniendo una gran necesidad de tratamientos innovadores. La tasa de supervivencia a los cinco años de los pacientes con cáncer vesical metastásico que se ha extendido a partes distantes del cuerpo es actualmente del 8%^24-26. El análisis para detectar mutaciones somáticas y fusiones en los genes del FGFR puede identificar a los pacientes con carcinoma urotelial que pueden ser elegibles para recibir tratamientos dirigidos al FGFR, como erdafitinib. La identificación de alteraciones del FGFR sobre las que se puede actuar permitiría la utilización de tratamientos guiados por biomarcadores. Los análisis del FGFR para detectar mutaciones y fusiones genéticas pueden realizarse mediante pruebas validadas desarrolladas en laboratorio que incluyan técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y secuenciación de nueva generación (NGS), tal y como recomiendan las guías de ESMO 2024 y EAU 2024. Estos documentos recomiendan la realización de pruebas moleculares/genómicas tempranas, idealmente en el momento del diagnóstico del cáncer de vejiga avanzado, para facilitar la toma de decisiones terapéuticas y evitar retrasos en la administración de las líneas de tratamiento posteriores^8,27-29.

Referencias
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