Introducción
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Los probióticos se definen como microorganismos no patógenos que, una vez ingeridos, ejercen una influencia positiva en la fisiología o la salud del huésped. Su farmacología es más compleja que la de otros medicamentos, aunque comienza a estudiarse con detalle. Sus mecanismos de acción pueden ser directos o indirectos, por la modificación de la flora endógena o por inmunomodulación. Los efectos y la farmacocinética de los probióticos varían no sólo entre especies sino también entre estirpes. Las múltiples interacciones microbio-mi- crobio y microbio-huésped actúan en la versatilidad de la acción probiótica. Los probióticos protegen al huésped del sobrecrecimiento de patógenos y pueden promover su salud primando y condicionando la respuesta inmunitaria de la mucosa1.
Mecanismos de acción
Es posible establecer tres grandes grupos de mecanismos de acción de los probióticos2:
- - Exclusión o inhibición de los patógenos.
- - Potenciación de la función de la barrera epitelial intestinal por modulación de varias vías de transducción de señales, lo que puede:
–Inducir la formación de mucus y defensinas.
–Potenciar la función de la unión estrecha.
–Prevenir la apoptosis.
- - Modulación de las respuestas inmunitarias del huésped, que produce efectos tanto locales como sistémicos.
Las defensinas son pequeños péptidos catiónicos anfipáticos caracterizados por presentar seis puentes disulfuro. Presentan una amplia actividad antimicrobiana que incluye bacterias grampositivas y gramnegativas, virus recubiertos, hongos y levaduras. Se han identificado más de 300 en casi todos los grupos de seres vivos.
La respuesta inmunitaria inducida y modulada por los probióticos está siendo intensamente estudiada con el objeto de conocer los mecanismos moleculares de las respuestas local y sistémica. Debido a la limitación de espacio no abordaremos aquí esta cuestión. Nos referiremos tan sólo a los mecanismos de acción de los probióticos frente a los microorganismos indeseables.
Esos mecanismos incluyen:
- - Competencia por los nutrientes esenciales.
- - Exclusión por la formación de «biofilms» que enmascaran los receptores epiteliales.
- - Inhibición del crecimiento por la formación de ácidos orgánicos de cadena corta.
- - Inhibición del crecimiento por la formación de peróxido de hidrógeno (capacidad no pre- sente en todas las especies).
- - Inhibición del crecimiento por la formación de bacteriocinas.
- - Inhibición de la adherencia de los microorganismos patógenos.
- - Formación de coagregados.
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A continuación se abordan algunos de estos mecanismos.
Ácidos orgánicos de cadena corta. Estos ácidos, como el fórmico, el acético, el propiónico, el butírico y el láctico, se producen por el metabolismo anaeróbico de los carbohidratos y tienen un importante papel en la reducción del pH, llevándolo a los valores fisiológicos vaginales (inferiores a 4,5). El efecto inhibidor microbiano de los ácidos orgánicos se debe a su capacidad para atravesar las membranas, disociarse en el ambiente más alcalino del interior celular y acidificar el citoplasma. Alternativamente, la acumulación de aniones acídicos producida por la fermentación puede causar un estrés osmótico3.
Peróxido de hidrógeno. Datos recientes sugieren que la producción de H2O2 podría ser más relevante que la formación de ácidos orgánicos de cadena corta en el predominio de los lactobacilos vaginales. Los mecanismos de acción parecen deberse a la incapacidad de los patógenos para descomponer el peróxido de hidrógeno, aunque un reciente estudio sugiere una transducción de señal que induciría la activación de los receptores PPAR-g (peroxisome pro-liferator-activated receptor gamma) de las células epiteliales. Diversos estudios in vitro e in vivo muestran que estirpes específicas de lactobacilos inhiben el crecimiento de bacterias patógenas mediante la producción de peróxido de hidrógeno4.
Bacteriocinas. Se identificaron como productos termolábiles presentes en cultivos de Escherichia coli V que eran tóxicos para E. coli S. Las bacteriocinas son proteínas sintetizadas ribosómicamente que presentan un relativamente estrecho espectro letal, quizá debido a la presencia o ausencia de receptores específicos en la superficie de las células sensibles. La familia de las bacteriocinas incluye una amplia diversidad de proteínas en cuanto a tamaño, microbio diana, modo de acción, forma de liberación y mecanismos inmunitarios, y puede dividirse en dos grandes grupos: las producidas por bacterias gramnegativas y las producidas por bacterias grampositivas5.
La microbiota vaginal de mujeres con vaginosis bacteriana está dominada por Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis, Prevotella sp., Peptostreptococcus sp., Mobiluncus sp. y Bacteroides sp., encontrándose los lactobacilos en baja densidad4. Diversas estirpes de lactobacilos producen bacteriocinas que han mostrado inhibir el crecimiento de los citados patógenos: Lactobacillus acidophilus y L. jensenii 5L08 exhiben un antagonismo con G. vaginalis, y L. pentosus y L. jensenii 5L08 inhiben el crecimiento de Candida albicans5,6.
Adherencia. La adherencia a las células vaginales aparece como muy importante en la acción antagónica de los patógenos asociados con la vaginosis bacteriana, ya que evita su colonización. Éste parece ser uno de los mecanismos de la acción protectora de Lactobacillus rhamnosus Lcr35 frente a Candida sp.7.
Formación de coagregados. La formación de coagregados por unión de los lactobacilos con los patógenos es otro de los mecanismos estudiados. La coagregación bloquearía la adhesión y permitiría que la producción de antimicrobianos condujera a la muerte de los patógenos8.
Forma farmacéutica
La forma farmacéutica de administración es un aspecto muy importante para la biodisponibilidad y para la comodidad de la usuaria.
En mujeres con vaginosis bacteriana se ha demostrado la recuperación de la flora vaginal normal tras el tratamiento con duchas vaginales que contenían L. acidophilus, pero el uso de formas líquidas resulta poco cómodo para las pacientes. Lo mismo ocurre con las formas que contienen líquidos oleosos sin retención vaginal. Estos preparados, así como los óvulos y geles vaginales, han sido superados por las cápsulas intravaginales de gelatina dura9, de mayor comodidad de uso e inapreciable residuo tras la aplicación.
El proceso de llenado de las cápsulas asegura una mayor estabilidad de los principios activos, ya que no son sometidos a procesos agresivos como la compresión para la producción de tabletas (pesarios).
Por otra parte, el uso de principios activos liofilizados con las características adecuadas resulta óptimo para la biodisponibilidad. Además, se soslaya la necesidad de una cadena de frío, lo que facilita el transporte y almacenaje y evita el riesgo de conservación inadecuada en el medio doméstico.
Papel de los probióticos en el equilibrio de la flora vaginal
Para restaurar la microbiota vaginal alterada se puede plantear el empleo de probióticos adecuados que permitan restablecer el equilibrio. Para ello, los probióticos deben ser capaces de colonizar la mucosa vaginal, lo que viene facilitado por el uso de estirpes adecuadas ya presentes habitualmente en la vagina, y en particular por el uso de aquellas que se ven más alteradas por la presencia de patógenos.
Lactobacillus gasseri EB01TM y L. rhamnosus PB01TM son estirpes pertenecientes a la microflora vaginal autóctona de la mujer. Se ha documentado la colonización por parte de estas especies, lo que las hace adecuadas para la creación y restablecimiento de la microbiota alterada, ya que son capaces de competir tanto debido a su propio crecimiento como interfiriendo con el desarrollo de otros microbios. Lactobacillus gasseri es una de las tres especies cuya presencia es significativamente distinta entre mujeres sanas y mujeres con vaginosis bacteriana4,7,10.
Hay que destacar la importancia de incorporar un prebiótico. Se ha demostrado que el lactitol es el mejor prebiótico para las especies de Lactobacillus, ya que actúa como sustrato específico y fácilmente disponible para su fermentación. Ello es muy importante, ya que asegura el crecimiento y adherencia bacteriana en la mucosa vaginal en proporciones adecua- das para modificar la compleja composición de las poblaciones microbianas presentes y en particular favorecer el desplazamiento de los patógenos11.
La administración intravaginal de estirpes de probióticos debidamente seleccionadas parece indicada en las vaginosis bacterianas y las candidiasis recurrentes. Se trataría de evitar el uso repetido de antibióticos –locales y sistémicos–, que producen una depleción de los lactobacilos en el tracto genital femenino. También parece indicada en la profilaxis del dis- microbismo del tracto genital femenino6. El tratamiento con probióticos no presenta efectos adversos o indeseables9,10.
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CONCLUSIONES
1. La farmacología de los probióticos resulta compleja, debido a su naturaleza biológica. Sus mecanismos de acción pueden ser directos o indirectos, por la modificación de la flora endógena o por inmunomodulación.
2. Los efectos y la farmacocinética de los probióticos varían no sólo entre especies sino también entre estirpes. Las múltiples interacciones microbio-microbio y microbio-huésped intervienen en la versatilidad de la acción probiótica.
3. Las interacciones competitivas, la competencia por los nutrientes esenciales y la producción de factores antimicrobianos protegen al huésped del sobrecrecimiento de patógenos. Asimismo, los probióticos pueden promover la salud del huésped primando y condicionando la respuesta inmunitaria de la mucosa vaginal.
4. Los ácidos orgánicos de cadena corta, producidos por el metabolismo anaeróbico de los carbohidratos, conducen a la recuperación del pH fisiológico vaginal (<4,5). La producción de peróxido de hidrógeno parece más relevante que la formación de ácidos orgánicos de cadena corta e incluye una transducción de señal en receptores epiteliales.
5. Las bacteriocinas presentan un relativamente estrecho espectro letal, y necesitan de mejores estudios clínicos para ser valoradas debidamente.
6. La adherencia a las células vaginales es fundamental para una correcta colonización. La coagregación parece ser un mecanismo eficaz frente a los patógenos vaginales. Ambas participan activamente en el restablecimiento del equilibrio de la microbiota vaginal.
7. Las cápsulas intravaginales de gelatina dura resultan eficaces y más cómodas que el uso de formas líquidas, acuosas u oleosas (que no tienen retención vaginal), y de óvulos y geles vaginales. Su empleo parece indicado en las vaginosis bacterianas y las candidiasis recurrentes, y en la profilaxis del dismicrobismo.
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