Redacción Farmacosalud.com
Ya está disponible en España selpercatinib, el primer y único inhibidor selectivo del gen RET en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y cáncer de tiroides, ambos en estadío avanzado. En cuanto al tumor pulmonar, el nuevo fármaco se aplica por vía oral con una pauta de dos tomas diarias, que pueden ser administradas “con o sin comida”, lo que “es supercómodo para los pacientes”, afirma la Dra. Rosario García Campelo, jefa de Servicio de Oncología del Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC).
El cáncer de pulmón suele diagnosticarse en fases avanzadas de la afección, lo que implica que las posibilidades quirúrgicas son nulas o casi nulas y, por ello, los horizontes de curación difíciles de alcanzar. Tradicionalmente, la esperanza de vida de muchos de estos enfermos también suele ser breve, dado que el porcentaje de supervivencia a 5 años es muy bajo. La medicina de precisión se caracteriza por la identificación de rasgos específicos del tumor de cada enfermo y el ofrecimiento de un tratamiento dirigido y altamente selectivo y eficaz. De hecho, selpercatinib es una terapia dirigida que, como tal, se enmarca en la medicina de precisión, una estrategia que, en cáncer pulmonar, está consiguiendo duplicar y triplicar los beneficios terapéuticos obtenidos con los abordajes tradicionales.
(de izq. a dcha): Drs. Alejo Cassinello, responsable médico del área de Oncología de Lilly; Teresa Alonso-Gordoa, oncóloga del Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid; Lola Lozano, patóloga de la Clínica Universidad de Navarra, y Rosario García Campelo, jefa de Servicio de Oncología del Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC)
Fuente: Lilly España / Atrevia
En cáncer pulmonar, supervivencias libres de progresión de la enfermedad de unos 22 meses
En el caso concreto de selpercatinib aplicado en el ámbito del cáncer pulmonar, cabe decir que es un fármaco altamente selectivo que ha sido estudiado en población previamente tratada con terapias convencionales, y en población que no había recibido ningún tipo de tratamiento. En pacientes de cáncer pulmonar avanzado previamente no tratados, el 84% de ellos han sido respondedores, con supervivencias libres de progresión de la patología de en torno a unos 22 meses. Y, si bien un porcentaje elevado de estos pacientes desarrollan metástasis cerebral, en estos casos selpercatinib logra una tasa de respuestas del 85%, alcanzando también casi un 30% de respuestas completas, es decir, con desaparición de la afectación cerebral.
De acuerdo con la Dra. García Campelo, el nuevo medicamento presenta “un perfil de toxicidad muy favorable -con toxicidades muy leves, de grado 1 o 2- y muy manejables”. Todo ello aleja al enfermo del ingreso hospitalario por complicaciones derivadas de los eventos adversos.
Por ahora, en el ámbito del tumor maligno pulmonar no se contempla la combinación de selpercatinib con otros tratamientos para esta enfermedad. “La combinación de terapias dirigidas con otras estrategias terapéuticas (quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia) no ha dado, históricamente, los resultados que pensábamos”, apunta García Campelo. Las terapias dirigidas son medicamentos “muy eficaces y muy bien tolerados”, pero cuando se procede a simultanear tratamientos, se está exponiendo al paciente a una “mayor toxicidad”, señala. “A día de hoy -asevera la experta-, la monoterapia es la indicación” de selpercatinib como tratamiento frente al cáncer de pulmón.
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LIBRETTO-001
Selpercatinib es una terapia dirigida que ha sido desarrollada por investigadores de la compañía Lilly. Su aprobación está basada en los resultados del estudio LIBRETTO-0011, el ensayo clínico más grande de pacientes con cáncer tratados con un inhibidor RET, en el que participaron personas con una variedad de tumores sólidos avanzados, entre los que destacan el cáncer de pulmón no microcítico y el cáncer de tiroides2. En 2023 se diagnosticarán en España más de 31.000 casos de cáncer de pulmón, responsable del mayor número de fallecimientos a nivel mundial, y más de 6.000 de cáncer de tiroides, la neoplasia endocrina más común, sobre todo en mujeres3.
El desarrollo de este nuevo tratamiento supone pasar de una terapia común para todos los pacientes a una terapia individualizada, teniendo en cuenta las características genéticas del tumor y no sólo el área donde se localiza4,5. Así, las nuevas tecnologías ‘Next-Generation Sequencing (NGS)’ pueden secuenciar el ADN para el análisis genético de forma rápida, sensible y completa. Su aplicación de forma generalizada en España podría reducir costes y tiempos médicos en el sistema sanitario6.
Un tratamiento que cubre un vacío terapéutico
En los últimos años, los avances en medicina de precisión han permitido profundizar en las características genómicas y moleculares de los tumores. De este modo, los científicos han puesto nombres y apellidos a dichas características, al tiempo que han descubierto genes -entre los que se encuentra el gen RET- que pueden ser diana de las terapias dirigidas7. Su identificación ha sido clave para el desarrollo de selpercatinib (Retsevmo®), de Lilly8, el primer y único inhibidor selectivo de RET en tumores de pulmón no microcíticos y de tiroides. Se trata de un avance en un momento único para la oncología de precisión, ya que es un tratamiento individualizado y dirigido a este gen para el que no había terapias dirigidas en estas dos enfermedades4,5.
Las alteraciones de RET se encuentran con mayor frecuencia en el cáncer de pulmón no microcítico (suponen entre el 1-2%)9, el tumor responsable del mayor número de fallecimientos a nivel mundial3, y en cáncer de tiroides (entre un 10-20% en el subtipo diferenciado y entre un 40-60% en el subtipo medular)9, la neoplasia endocrina más común, sobre todo en mujeres3. En este sentido, selpercatinib está indicado en monoterapia para adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, con fusión del gen RET positiva no tratados previamente con un inhibidor RET; para adultos con cáncer de tiroides avanzado con fusión del gen RET positiva que requiere tratamiento sistémico tras tratamiento previo con sorafenib y/o lenvatinib, y para adultos y adolescentes de 12 años o más con cáncer medular de tiroides (CMT) avanzado con mutación del gen RET8.
Fuente: Archivo
Se estima que en 2023 se diagnosticarán en España más de 270.000 nuevos casos de cáncer, siendo el de pulmón el tercero de mayor incidencia, que se prevé que afecte a más de 31.000 personas este año, de las que un 85% presentarán cáncer de pulmón no microcítico3. A su vez, el tumor maligno tiroideo es considerado uno de los 10 más importantes en todo el mundo, con más de medio millón de casos anuales y con un importante incremento de su incidencia en las últimas tres décadas. En España, se calcula que para el 2023 se diagnosticarán más de 6.000 nuevos casos3.
En afección tiroidea, tasas de respuesta de entre el 77% y el 83,5%
La financiación en España de selpercatinib, tras la aprobación de la Agencia Europea del Medicamento (EMA)8, se basa en los resultados del estudio LIBRETTO-001, el ensayo clínico con el mayor número de pacientes con tumores con alteraciones en RET. Este ensayo, llevado a cabo en 16 países y 89 centros, ha mostrado datos de eficacia en sujetos aquejados de CPNM con fusión positiva en el gen RET al alcanzar unas tasas de respuesta del 84%, mientras que en aquellos pacientes que presentaban metástasis a nivel del sistema nervioso central, las tasas de respuesta fueron del 85%.
Además, en aquellos individuos con cáncer tiroideo con fusión positiva en el gen RET, la tasa de respuesta fue del 77%, mientras que en aquellos con cáncer de tiroides medular con mutaciones en RET, la tasa de respuesta llegó a alcanzar el 83,5%.
En palabras de la Dra. Teresa Alonso-Gordoa, oncóloga del Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid, “son resultados francamente llamativos porque se consigue una reducción del tamaño tumoral en prácticamente todos los pacientes, con medianas de duración de la respuesta todavía no alcanzadas y porcentajes de supervivencia a 24 meses de los pacientes con cáncer de tiroides que reciben este tratamiento dentro de los ensayos clínicos publicados, de en torno al 80-90%”.
Por su parte, la Dra. García Campelo asegura que “en pacientes con tumores con CPNM portadores de reordenamientos de RET no existía un tratamiento estándar más allá de la quimioterapia y/o inmunoterapia. Por lo tanto, disponer de fármacos altamente selectivos y eficaces como selpercatinib supone cambiar el pronóstico vital y la calidad de vida de los pacientes con esta alteración. Este tratamiento ofrece el beneficio de una terapia oral, más cómoda y menos tóxica. Entender la complejidad biológica del cáncer y su proceso de cambio en tiempo real definirá la hoja de ruta terapéutica de cada paciente. En este nuevo escenario terapéutico, resultará clave la incorporación de nuevos perfiles profesionales como biólogos moleculares, bioinformáticos o investigadores básicos, a los equipos clínicos multidisciplinares tradicionales”.
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Gran relevancia de los estudios de genética molecular
Gracias a las últimas investigaciones, se ha podido identificar una gran variedad de biomarcadores que pueden ser diana de las terapias dirigidas, entre los que se encuentra el gen RET4,9-11. Este agente, que da lugar a una proteína capaz de controlar los procesos celulares de supervivencia, crecimiento, desarrollo normal y migración, puede verse afectado por distintas alteraciones como pueden ser las mutaciones -un cambio en la secuencia de ADN de un organismo- y las fusiones -cuando se crea un gen nuevo por la unión de partes de dos genes diferentes-. Estas alteraciones se dan con mayor frecuencia en el cáncer de pulmón no microcítico y en el de tiroides, pero también están implicadas en el cáncer de páncreas, de glándulas salivales, colorrectal o de ovario9.
Los estudios de genética molecular han adquirido una gran relevancia en los últimos años, puesto que se han podido describir los genes que juegan un papel destacado en el desarrollo tumoral6. Para la Dra. Lola Lozano, patóloga de la Clínica Universidad de Navarra, estos medicamentos-diana “son más eficaces y seguros, ya que están dirigidos a alteraciones genéticas concretas, responsables del desarrollo y progresión del tumor. Tener la posibilidad de ofrecer un fármaco como selpercatinib, que bloquea el funcionamiento de la proteína alterada, significa que vamos a impedir que el cáncer utilice su principal vía de crecimiento. Como consecuencia de ello, se va a producir una importante regresión del tumor, con una tolerabilidad muy favorable”.
El desarrollo de la oncología de precisión ha propiciado la realización de investigaciones genómicas que han permitido la creación de este tratamiento dirigido a pacientes con cáncer de pulmón en estados avanzados metastásicos, y pacientes con cáncer de tiroides avanzado, “quienes a partir de ahora podrán contar con una nueva alternativa, dado que hasta este momento no existía un tratamiento que inhibiese estas alteraciones”, sostiene el Dr. Alejo Cassinello, responsable médico del área de Oncología de Lilly. “En este sentido -añade-, desde Lilly queremos resaltar nuestro compromiso con todos los pacientes y nuestra apuesta por la oncología de precisión, dado que supone un cambio clave para el abordaje del cáncer, y muestra de ello es selpercatinib, para el que hemos conseguido indicaciones en estas dos tipologías de tumores tan prevalentes”, añade.
Hacia la generalización de las tecnologías NGS en el sistema sanitario
Actualmente, las tecnologías ‘Next-generation sequencing’ (NGS, por sus siglas en inglés) son las encargadas de la secuenciación del ADN para el análisis genético6. Antes de la aparición de las NGS, la mayoría de las secuenciaciones se realizaban con el método de Sanger, que presenta ciertas limitaciones. Una de ellas es que solamente permite secuenciar una región diana específica; por lo tanto, el análisis de diferentes regiones requiere una mayor inversión económica y temporal. Dichas limitaciones se han conseguido solventar con las nuevas técnicas de NGS, que realizan una secuenciación más rápida, sensible y completa. Su aplicación de forma generalizada, según la Dra. Lozano, podría reducir costes y tiempo en el sistema sanitario6,7.
Dras. Lola Lozano, Teresa Alonso-Gordoa y Rosario García Campelo, y Dr. Alejo Cassinello
Fuente: Lilly España / Atrevia
La tendencia es generalizar los procedimientos NGS en el sistema sanitario, puesto que no están disponibles en todos los hospitales, si bien ya “existen centros de referencia dentro de nuestra red de hospitales a los que se pueden enviar muestras de tumores. El equipamiento, la disponibilidad de técnicas, el personal cualificado y el manejo de las muestras es fundamental para la identificación actual de biomarcadores. Aspiramos a que todos los pacientes con alteraciones genéticas susceptibles de terapias dirigidas sean tratados correctamente, y eso supone varios desafíos para los patólogos: muestras adecuadas, capacidad de determinación de biomarcadores en todos los pacientes en que sea necesario, controles de calidad y formación de profesionales”, explica.
Referencias
1. Alexander Drilon, MD, et all. Selpercatinib in Patients With RET Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer: Updated Safety and Efficacy From the Registrational LIBRETTO-001 Phase I/II Trial. J Clin Oncol 00. © 2022 by American Society of Clinical Oncology. September 19, 2022: DOI https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.22.00393
2. Selpercatinib in Patients With RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Safety and Efficacy From the Registrational LIBRETTO-001 Phase I/II Trial. DOI: 10.1200/JCO.22.00393 Journal of Clinical Oncology 41, no. 2 (January 10, 2023) 385-394 ).
3. Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). Las cifras del cáncer en España 2023. https://seom.org/images/Las_cifras_del_Cancer_en_Espana_2023.pdf (seom.org) (Último acceso en junio de 2023)
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6. Colàs-Campàs L, Blanco-Silvente L, Espallargues M. Secuenciación de nueva generación (NGS) para el diagnóstico molecular y selección de dianas terapéuticas en enfermedades oncológicas. Madrid: Ministerio de Sanidad. Barcelona: Agència de Qualitat i Avaluació Sanitàries de Catalunya; 2021. (Colección: Informes, estudios e investigación / Ministerio de Sanidad. Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias). https://aquas.gencat.cat/web/.content/minisite/aquas/publicacions/2021/secuenciacion_ngs_molecular_oncologia_redets_aquas2021.pdf (último acceso en junio de 2023)
7. Sociedad Española de Oncología Médica. ¿Qué es la Medicina de Precisión? https://seom.org/informacion-sobre-el-cancer/ique-es-la-medicina-de-precision (última revisión noviembre de 2022)
8. Ficha técnica selpercatinib de la Agencia Española de Medicamentos y productos sanitarios (AEMPS) https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/1201527001/FT_1201527001.pdf
9. Drilon A, Hu ZI, Lai GGY, Tan DSW. Targeting RET-driven cancers: lessons from evolving preclinical and clinical landscapes. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(3):151-167. http://dx.doi.org/10.1038/nrclinonc.2017.175
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