Redacción Farmacosalud.com

Para evitar el rechazo en un trasplante, lo que se hace es analizar la similitud de tejidos entre donante y receptor mediante la determinación de unos antígenos que indican si existe o no compatibilidad. Los antígenos son sustancias que desencadenan la formación de anticuerpos (defensas del organismo que reaccionan ante una ‘invasión’) y por tanto pueden generar una respuesta del sistema inmune. Ahora, una técnica basada en epítopos constituidos por un grupo de aminoácidos continuos en la secuencia de proteína, o conformacionales (EPLETS), podría suponer un gran avance en la prevención del rechazo humoral mediante la predicción de la utilidad de la intervención y la adecuación de un tratamiento de supresión personalizado para cada paciente. Por ahora, el sistema EPLETS está dando ya resultados en injertos renales, si bien todo parece indicar que también podría ser aplicable en trasplantes de pulmón y corazón.

De todo ello se ha hablado en la ‘IX Reunión Detecta 2021’, encuentro que ha organizado Astellas Pharma recientemente con el aval de la Sociedad Española de Trasplante (SET), y en el que especialistas de toda España han conocido de primera mano las últimas actualizaciones sobre el rechazo mediado por anticuerpos (AMR), así como el papel que van a jugar las técnicas de biología molecular para ser más precisos a la hora de realizar el diagnóstico del repudio humoral y lograr un abordaje mucho más personalizado del paciente trasplantado o que requiere de un injerto.

Un procedimiento de biología molecular
El rechazo humoral, que es la primera causa de fracaso de una transferencia de órgano, afecta a entre un 25-30% de los enfermos¹. Según comenta mediante un comunicado el Dr. Daniel Serón, coordinador de la Reunión Detecta y jefe de Servicio de Nefrología del Hospital Universitario Vall d’Hebron de Barcelona, en esta tasa de incidencia se incluyen “los pacientes que necesitan un segundo trasplante y que, como han estado expuestos a antígenos de su primer donante, tienen un mayor riesgo de padecer un rechazo”.

Para anticiparse a esta situación, los expertos han analizado hasta ahora la similitud de tejidos entre donante y receptor mediante la determinación de unos antígenos que indican si existe o no compatibilidad. Así las cosas, y tal y como se ha apuntado anteriormente, ha aparecido en escena la metodología EPLETS, una nueva técnica de biología molecular que predice el rechazo del trasplante y también el ajuste necesario del tratamiento inmunosupresor en función de la disparidad entre donante y receptor, lo que constituye un abordaje personalizado para cada paciente^2,3.

“Durante los últimos años se han desarrollado técnicas que permiten cuantificar muy bien cuáles son las pequeñas diferencias a nivel molecular, ya no de los antígenos, sino de cada antígeno, y esto se asocia al riesgo de tener rechazo humoral. Este es un punto importante porque se ha visto que no sólo se predice si va a salir mal el trasplante, sino que se da una idea de cómo ajustar el tratamiento de inmunosupresión en función de la disparidad entre donante y receptor”, precisa el Dr. Serón.

“Los EPLETS nos permiten afinar mucho más”
En el caso concreto de la técnica EPLETS, se estudia la compatibilidad observando si las proteínas del complejo HLA son distintas o iguales entre la persona que da el órgano y la persona que lo recibe. Cabe recordar que el sistema HLA diferencia, desde un punto de vista orgánico, lo propio de lo ajeno y asegura la respuesta inmune frente a agentes ‘extraños’. Así, se pueden dar circunstancias como la siguiente: dos pacientes con anti-receptor pueden tener un locus (lugar de un cromosoma en el que se encuentra un gen determinado) incompatible, pero, en realidad, esta proteína sólo tiene en su superficie un área capaz de inducir la presencia de anticuerpos. En paralelo, otra pareja de donante y receptor tienen una incompatibilidad, pero en el marco de esta incompatibilidad, en la superficie de la proteína, hay 10 zonas o áreas que pueden dar lugar a la aparición de anticuerpos. “Con el método actual entendemos que todos estos pacientes son iguales. Tienen el mismo riesgo de tener anticuerpos contra esta incompatibilidad del donante, pero en realidad uno de esos dúos tendría -por decirlo así- 10 veces más riesgo que el otro”, explica Serón.

“Los EPLETS nos permiten afinar mucho más que lo que hacemos ahora a la hora de saber cuán incompatible es un donante y receptor, porque no miramos si las proteínas son distintas, sino que, de esas proteínas que son distintas, miramos qué capacidad de generar anticuerpos tienen en función del número de áreas o zonas que son capaces de ser reconocidas por el receptor y producir la aparición de anticuerpos”, señala el facultativo en declaraciones a www.farmacosalud.com.

En cuanto a la aplicabilidad del método EPLETS en función del tipo de órganos, la mayor cantidad de datos recogidos hasta ahora remiten al trasplante de riñón. En el ámbito renal esta relación está bastante documentada, mientras que en el terreno del injerto de corazón y de hígado por el momento existe bastante menos información. Posiblemente, el corazón se comporte de forma muy parecida al riñón porque se sabe que la relación entre la evolución del injerto y la compatibilidad del riñón y corazón son bastante parecidas.

El hígado se comporta de una manera especial porque este órgano, si todo va bien, tiene una enorme capacidad de adaptación, incluso con disparidades importantes entre donante y receptor. “Todavía, hoy en día, se dice que la tasa de rechazo humoral de media es más baja incluso en pacientes que tienen anticuerpos en el momento del trasplante, ya que en la mayoría de los casos el hígado se adapta a esa circunstancia. Incluso si trasplantamos un hígado y un riñón y el paciente tiene anticuerpos, el hígado protege al riñón de que aparezca un rechazo humoral… en una situación que daría un rechazo humoral renal por trasplante de hígado y riñón, el hígado protege al riñón de los anticuerpos. El pulmón también es más parecido al riñón. En el caso del EPLETS, aunque la máxima evidencia viene del campo del riñón, este concepto sería aplicable a los trasplantados de corazón y pulmón”, detalla el Dr. Serón.

El tratamiento inmunosupresor, de por vida
Actualmente, las personas trasplantadas reciben un tratamiento inmunosupresor de por vida cuyo propósito es evitar que el organismo repudie el nuevo órgano, por lo que abandonar esta terapia o no cumplirla adecuadamente puede provocar la aparición de anticuerpos anti-HLA y, por lo tanto, la pérdida del injerto. De modo que la llegada de los EPLETS supone una optimización del uso de tacrolimus³ -el tratamiento estándar que reciben todos los pacientes trasplantados para evitar el rechazo del órgano transferido- mediante un abordaje mucho más personalizado que permite ajustar la cantidad de este inmunosupresor teniendo en cuenta las necesidades de cada paciente.

“Tacrolimus sigue siendo la pieza fundamental para prevenir los rechazos de los pacientes trasplantados⁴. La cuestión clave de cara a tacrolimus es saber cómo podemos optimizar su uso y cómo podemos adecuar la cantidad de este fármaco que necesita un paciente de forma personalizada, y esta técnica permite precisamente hacer este abordaje”, afirma Serón.

Cuanta más incompatibilidad haya entre donante y receptor, más alta debería ser la cantidad de inmunosupresión que se administre. “La medida para saber cuán distinto es el donante y receptor es grosera y, en cambio, EPLETS permite afinar mucho más. Utilizando EPLETS, nosotros hemos visto que podemos predecir la probabilidad de ese rechazo humoral, probabilidad de rechazo que viene modulada por dos factores: por cuán de incompatible son donante y receptor en cuanto a su disparidad en EPLETS, y también por cuánta inmunosupresión se recibe”, describe el experto. La idea o conclusión a extraer es que, si donante y receptor son compatibles o bastante compatibles, se puede dar una inmunosupresión relativamente baja; si son intermedios, una inmunosupresión intermedia, y si hay mucha incompatibilidad, debe darse una inmunosupresión más alta. “Este es el concepto que se ha visto… y esto es importante, porque permite adecuar la cantidad de tratamiento inmunosupresor -las dosis del medicamento- a esta situación de compatibilidad entre donante y receptor”, declara el jefe del Servicio de Nefrología del Hospital Universitario Vall d’Hebron.

Los ‘episodios sensibilizadores’, uno de los motivos del fracaso de un primer injerto
En algunos casos, el repudio humoral de un primer trasplante se produce porque ha habido lo que se conoce como un ‘episodio sensibilizador’, es decir, casos como el de un paciente que haya recibido una transfusión sanguínea o el de una mujer que haya tenido hijos. “Esto puede dar lugar a la aparición de anticuerpos contra antígenos HLA. La segunda razón es que hay pacientes que reciben un primer trasplante y no están hipersensibilizados, o sea, que no tienen anticuerpos en el momento del trasplante, normalmente porque no reciben la inmunosupresión suficiente. Esa medicación es difícil de adecuar… es complicado saber si un paciente realmente recibe inmunosupresión suficiente o no la recibe. Si está infrainmunodeprimido, pueden aparecer anticuerpos a medida que pasa el tiempo. Esto está bien documentado”, apunta Serón.

La aplicación de la técnica EPLETS es igualmente útil en un primer trasplante y en individuos que necesitan un segundo trasplante, si bien en un segundo injerto se corre mayor riesgo de sufrir repudio humoral. “De hecho -argumenta el especialista-, este riesgo está relacionado con los EPLETS. Tanto en una situación como en la otra, los EPLETS nos dan una graduación del riesgo; no me atrevería a decir que sea más importante en una situación que en la otra. Dada la evidencia, es importante en las dos circunstancias: en primeros trasplantes, o en pacientes que han recibido ya un trasplante previamente”.

En España, el novedoso procedimiento ya está dando sus primeros pasos, por cuanto que la técnica de EPLETS se va introduciendo en algunos centros y algunos laboratorios ya están en disposición de utilizarla. “Yo creo que esta técnica se va a ir introduciendo progresivamente y, posiblemente, será plenamente introducida en los próximos 3-5 años. Quizá un poco menos porque ya hay laboratorios que la están poniendo en práctica. Lo importante es que esto se haga a gran escala como una rutina en todos los laboratorios… y eso es algo que aún tardará unos años”, calcula.

Avances de la mano de la digitalización

Las ponencias de la IX Reunión han sido impartidas por expertos nacionales, pero también por reconocidos especialistas internacionales, como el Dr. Michael Mengel, de la Universidad de Alberta (Canadá), y la Dra. Cinthia B. Drachenberg, de la Universidad de Maryland, Baltimore, (EEUU). Los asistentes al evento también han analizado las implicaciones que tendrá en un futuro inmediato la existencia de herramientas mucho más precisas para el diagnóstico del rechazo humoral. A este respecto, el Dr. Serón habla del enorme avance que suponen los sistemas de análisis de imagen basados en técnicas como la Inteligencia Artificial y las redes neuronales, entre otras. “Estamos en plena transformación digital de los laboratorios de anatomía patológica. Esto quiere decir que las biopsias son fotografiadas y almacenadas en ordenadores. Este cambio permite obtener información de forma automatizada y acceder a todos aquellos datos que son monótonos y repetitivos, pero también permite saber y cuantificar si hay más o menos lesión”, refiere Serón.

Según el coordinador de la Reunión Detecta, en el campo de la anatomía patológica se van a producir en 5 o 6 años cambios muy importantes de la mano de la digitalización y su aplicabilidad. Hoy en día estas técnicas ya existen y se encuentran en el proceso de traslación de la investigación básica a la aplicación clínica. Otro de los mensajes destacados del encuentro está relacionado con la importancia que tienen las células de memoria. “Son células o linfocitos que, una vez que han reconocido un antígeno, tienen una respuesta inmunitaria robusta y rápida que también va a estimular las células B que se transforman, y que son las que producirán los anticuerpos, con lo cual estas células de memoria son importantes de cara al rechazo celular y rechazo humoral”, indica Serón.

Por otra parte, el especialista en trasplantes advierte de la falta de evidencia que hay actualmente en relación a la eficacia de tratamientos dirigidos al repudio humoral crónico: “Están saliendo cosas nuevas, pero están en fase de ensayo clínico y todavía no se sabe si esto supondrá un avance o no”. Estos nuevos tratamientos van dirigidos a modular los anticuerpos, o a favorecer mecanismos que modifiquen la respuesta inmune, pero todavía no se han obtenido resultados.

Referencias
1. Kim M, et al. Pharmacotherapy. 2014 Jul;34(7):733-44
2. Wiebe C, et al. Am J Transplant. 2019 Jun;19(6):1708-1719.
3. Cordoba et al. Nefrologia 2020; VOL 40 Supl 1.Abs 407 (congreso SEN 2020)
4. Banas B, et al. Transplant Proc. 2020 Jan-Feb;52(1):102-110