Redacción Farmacosalud.com

Un grupo de investigadores ha creado la primera base de datos de la variabilidad genética de la población española. La plataforma, denominada Servidor Colaborativo de Variabilidad Española (CSVS, por sus siglas en inglés: Collaborative Spanish Variability Server), recoge un total de 2.027 genomas y exomas de individuos españoles no emparentados. Esta base de datos pionera contribuirá, a largo plazo, a reducir la mortalidad en afecciones como el cáncer hereditario, según revela el Dr. Joaquín Dopazo, director del Área de Bioinformática de la Fundación Progreso y Salud de Andalucía y jefe de grupo del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).

El nuevo repositorio ayudará al desarrollo y aplicación de la medicina personalizada, ya que el conocimiento de la variabilidad genética de la población local es de suma importancia en este ámbito y se ha revelado, además, como un factor determinante para el descubrimiento de nuevas variantes de la enfermedad.

Un filtro permite descartar muchas variantes y centrarse en las más probablemente patogénicas
La principal aportación de CSVS es la disponibilidad de las frecuencias en las que se observan las variantes en los genomas de población española. “Esto es muy importante para el descubrimiento de nuevas variantes de patologías hereditarias (normalmente raras). Su importancia radica en que, cuando se secuencian genomas de pacientes sin diagnóstico, aparecen del orden de un millón de variantes. Para encontrar la nueva variante causal hay que proceder a descartar aquellas que con gran probabilidad no están asociadas a afección, como son las variantes conocidas, o variantes que están en una alta proporción en la población y no son compatibles con una enfermedad rara. Este tipo de filtro permite descartar una enorme cantidad de variantes y centrar el estudio en las más probablemente patogénicas”, detalla Dopazo.

CSVS proporciona un catálogo exacto de la variación en población española, algo que no está recogido en las bases de datos internacionales. Ahora se sabe que hay muchas ramificaciones polimórficas típicamente españolas que no aparecen en las bases de datos internacionales y que, por tanto, sin CSVS podrían ser tomadas por variantes raras y retrasar mucho el descubrimiento de la verdadera variante causal. Por lo tanto, la plataforma contribuye al descubrimiento más eficiente de nuevas ramificaciones de enfermedad, lo que permitirá aumentar el conocimiento sobre las patologías y ser capaces de diagnosticar y estratificar pacientes antes. En muchas enfermedades, como los cánceres hereditarios, la nueva herramienta "permitirá tomar medidas preventivas antes, con lo que ciertamente contribuye a la larga a reducir la mortalidad en este tipo de afecciones”, asegura el director del Área de Bioinformática de la Fundación Progreso y Salud de Andalucía.

Datos anónimos
La base de datos está compuesta por datos agregados. Es decir, no sólo son anónimos, sino que además no hay genomas individualizados como tales, sino estadísticas sobre las variantes. Sin embargo -puntualiza el Dr. Dopazo-, como existe una trazabilidad total sobre el origen de cada lote de datos genómicos, desde CSVS se puede poner en contacto a cualquier investigador interesado por una mutación específica con el grupo que generó los datos y estos investigadores, "en función del consentimiento con el que la secuencia se obtuviese y el interés del solicitante, ya se ponen de acuerdo para cualquier desarrollo posterior”. De hecho, hay una función en CSVS (‘Contact request’) que hace esto automáticamente.

Las tecnologías de secuenciación han ayudado a lograr un mayor conocimiento de las mutaciones relacionadas con las enfermedades, especialmente en aquellas con una elevada morbilidad y mortalidad. Así, en la actualidad, más de 4.500 patologías monogénicas (causadas por la mutación de un solo gen) pueden ser diagnosticadas directamente mediante genómica personalizada. Esta capacidad diagnóstica podría aplicarse en un futuro cercano a todo el espectro de enfermedades raras de origen genético.

Por norma general, se tiende a secuenciar principalmente los genomas de personas con alguna dolencia y no los de personas sanas. Sin embargo, es necesario contar con la información genómica de los sujetos sanos para discriminar e identificar nuevas variantes genómicas de las enfermedades. En este sentido, el nuevo proyecto plantea que, en general, los pacientes de una patología pueden considerarse como controles sanos para otra enfermedad suficientemente distinta; por ejemplo, un paciente con cardiopatía puede considerarse un control sano para una ceguera congénita, y viceversa. Se trata de un enfoque original e innovador en este ámbito.

Variantes de interés farmacogenómico
¿Así pues, todo ello podría servir para predecir posibles afecciones genéticas en personas sanas que, en el futuro, quizá pudieran desarrollar alguna enfermedad genética que todavía no les hubiera sido diagnosticada? “Este tipo de estudio se conoce como hallazgos secundarios y, en general, hay que seguir una serie de recomendaciones de los colegios de médicos europeo y americano para notificarlos. En principio, este tipo de estudio está fuera del alcance de CSVS, ya que los datos están agregados. Sí que se pueden hacer, no obstante, consideraciones interesantes a nivel poblacional sobre algunos de estos hallazgos, como las variantes de interés farmacogenómico, que pueden tener un impacto en las pautas y dosis para administrar los medicamentos a los enfermos. En el artículo se señala que prácticamente todos los españoles tienen al menos una de estas variantes, por lo que se debería de prestar más atención a la caracterización de variantes farmacogenómicas en los pacientes”, comenta Dopazo.

En el Servidor Colaborativo de Variabilidad Española las secuencias se han agrupado por categorías superiores ICD10 (clasificación internacional de las enfermedades), de modo que la interfaz web permite consultar la base de datos eliminando una o más categorías de dicha clasificación. De este modo, se pueden obtener recuentos de variantes en genomas de la población española sana que servirían como pseudocontroles para estudios de búsqueda de nuevos genes e incluso algunos estudios poblacionales como, por ejemplo, la prevalencia de variantes farmacogenómicas.

Los investigadores tienen previsto recoger nuevos genomas y exomas de individuos españoles para ampliar datos sobre la variabilidad genética española. “Seguimos en contacto con distintos grupos y proyectos genómicos, como el Proyecto de Enfermedades No Diagnosticadas (ENoD) del CIBERER, que están muy comprometidos en seguir contribuyendo con nuevos datos por interés común, y propio también. Es un verdadero esfuerzo colaborativo (lo que se llama en inglés crowdsourcing) que beneficia a todos los participantes”, destaca el jefe de grupo del CIBERER.

Los resultados de este trabajo se han publicado en la prestigiosa revista ‘Nucleic Acids Research’. Además del Área de Bioinformática Clínica del Sistema Sanitario Público de Andalucía y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), en el estudio han participado científicos de 4 grupos del CIBERER que trabajan en el marco de la Plataforma de Bioinformática para las Enfermedades Raras (BIER) de este centro. Diferentes consorcios y proyectos han contribuido a aportar las secuencias, como ENoD del CIBERER, el Proyecto Genoma 1000 Navarra o la red Rare Genomics de Madrid, entre otros.

Artículo de referencia
Peña-Chilet M, Roldán G, Perez-Florido J, Ortuño FM, Carmona R, Aquino V, et al. CSVS, a crowdsourcing database of the Spanish population genetic variability. Nucleic Acids Research. 2020. gkaa794, https://doi.org/10.1093/nar/gkaa794