Redacción Farmacosalud.com

Según un estudio publicado en ‘Nature Genetics’ y elaborado por un equipo internacional de investigadores, un análisis genómico ha permitido descubrir que el cáncer de pulmón en personas que nunca han fumado se explica en gran parte por la aparición de una serie de mutaciones endógenas, es decir, no causadas por factores ambientales. De todos modos, tal y como indica el Dr. Abel David González, investigador del grupo de Genómica Biomédica del IRB Barcelona y coautor de dicho trabajo, puede darse el caso de que un no fumador que presente esas mutaciones no llegue nunca a desarrollar cáncer de pulmón, aunque viva, por poner un ejemplo, más de 90 años: “Sí, cabe esta posibilidad. En el campo de la epidemiología es necesario trabajar con probabilidades. Resulta imposible predecir la trayectoria específica de un individuo en una de cuyas células aparezca una mutación de cáncer determinada”.

“En este sentido -remarca a renglón seguido-, hay que recordar que las mutaciones son, sin duda, necesarias para el desarrollo del tumor, pero no suficientes”.

De acuerdo con el Dr. González, antes de este estudio ya se “consideraba una opción probable” que esos casos de tumor pulmonar maligno pudieran explicarse por razones genéticas: “Sabemos que para que se desarrollen tumores es necesario que aparezcan mutaciones genéticas (cambios en la secuencia de ADN) en las células que forman nuestros tejidos”. Algunas de estas mutaciones, que ocurren de manera aleatoria, pueden afectar a determinadas funciones de la célula donde se declara el proceso mutacional. Todo ello confiere a esta célula una ventaja selectiva con respecto a otras células del mismo tejido, con lo que dicho agente celular problemático “puede comenzar a expandirse más rápidamente (o más eficientemente) que sus vecinas y acabar formando un tumor”, subraya el científico.

Las alteraciones genéticas en estas células aparecen debido a causas endógenas (por ejemplo, el propio metabolismo celular), o son aportadas por factores mutagénicos externos (como el tabaco o la luz ultravioleta), en dependencia del tejido en que se encuentren. “Es por esta razón que las mutaciones de algunos tipos de tumores son mayoritariamente aportadas por procesos endógenos (por ejemplo, en el caso de tumores de colon o algunos del cerebro), o por factores externos, como en el melanoma (un tipo de cáncer de piel) o el cáncer de pulmón en el caso de los fumadores”, especifica.

Las condiciones ambientales pueden agravar las alteraciones endógenas
Los factores de riesgo ambientales, como la exposición al humo de tabaco ambiental (fumadores pasivos) o al asbesto, el contacto prolongado con el gas radón, la contaminación del aire o haber padecido enfermedades pulmonares con anterioridad, pueden explicar algunos tipos de cáncer de pulmón entre los no fumadores.

En esta línea, es probable que estar expuesto a alguno de esos factores ambientales pueda acelerar o agravar la aparición de un tumor pulmonar maligno en sujetos no fumadores sometidos a las mencionadas alteraciones endógenas. Además de las mutaciones, el desarrollo de los tumores está determinado por la competencia entre las células del tejido determinadas por las presiones selectivas a que están sometidas, de la misma manera que la evolución de las especies está determinada por las mutaciones que acumulan los individuos y el ambiente en que se desarrollan. Algunos de estos factores exógenos, incluso si no son mutagénicos, pueden por tanto contribuir al desarrollo de un tumor si, al quedar expuestas a ellos las células de un tejido -aquellas con determinadas mutaciones-, esas células tienen las ventajas selectivas mencionadas con anterioridad. "Requerirá más investigación determinar el mecanismo preciso por medio del cual estos factores carcinogénicos incrementan el riesgo de padecer cáncer de pulmón”, explica González.

Tres subtipos: ‘piano’, ‘mezzo-forte’ y ‘forte’
Los análisis genómicos también han revelado tres nuevos subtipos de cáncer de pulmón en no fumadores, variantes a las que se han asignado nombres musicales en función del nivel de ruido –número de cambios genómicos– de los tumores: los subtipos ‘piano’, ‘mezzo-forte’ y ‘forte’.

El subtipo predominante, el ‘piano’, es el que tiene menor cantidad de mutaciones, y además crece muy lentamente. “Es cierto que, de los tres subtipos, este es el que tiene un tiempo de latencia mayor (el tiempo de expansión clonal), acumula menos mutaciones y tiene mejor pronóstico. Dicho esto, sigue siendo un tumor maligno y, en casos individuales, puede ser tan preocupante como cualquier tipo de cáncer. Como detalle interesante, hemos descubierto mutado en tumores de este subtipo un nuevo gen de cáncer (UBA1), cuya alteración probablemente interfiere con el proceso normal de recambio de proteínas en la célula”, detalla el experto.

La variante ‘mezzo-forte’ muestra cambios cromosómicos específicos, así como mutaciones en el gen receptor del factor de crecimiento EGFR. El subtipo ‘forte’ muestra una duplicación del genoma completo, un cambio genómico que se observa a menudo en el cáncer de pulmón de fumadores. En general, los tumores asociados a ‘mezzo-forte’ y ‘forte’ tienen un corto tiempo de latencia (comparados con los del piano). “También tienen mayor inestabilidad genómica, lo que probablemente contribuye a esta evolución más acelerada, y algunas mutaciones específicas. Clínicamente, son más agresivos que los ‘piano’”, desvela el investigador del IRB Barcelona.

Nuevas vías para un tratamiento personalizado del cáncer de pulmón en no fumadores
El estudio sostiene que los nuevos hallazgos crean vías para un tratamiento personalizado del cáncer de pulmón en no fumadores. El conocimiento de las características moleculares (mutaciones que afectan a determinados genes, cantidad total de mutaciones o grado de inestabilidad genómica) específicas del tumor de cada paciente pueden contribuir a guiar su tratamiento. Así las cosas, determinados fármacos dirigidos a contrarrestar la acción alterada de determinados genes de cáncer (por ejemplo, EGFR) se muestran eficaces para el tratamiento de tumores con mutaciones en dichos genes. Además, algunos pacientes con tumores que presentan un número elevado de mutaciones pueden beneficiarse específicamente del tratamiento con inmunoterapias.

“Es, por tanto, esencial continuar estudiando las alteraciones moleculares de los tumores (como esta cohorte de cáncer de pulmón de no fumadores) para mejorar la eficacia de las terapias dirigidas que existen y para desarrollar nuevos tratamientos. Por otra parte, entender la evolución de los tumores desde el inicio de la malignización de las células somáticas nos ayudará a mejorar los mecanismos de detección y tratamiento tempranos”, aduce el Dr. González.

Durvalumab mejora la supervivencia en CPNM metastásico

Por otra parte, la compañía AstraZeneca informa que los resultados positivos del ensayo de fase III POSEIDON muestran que la combinación de durvalumab y tremelimumab, junto a quimioterapia a base de platino, demuestra una mejoría estadística y clínicamente significativa en la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con la quimioterapia en el tratamiento de 1ª línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en estadio IV (metastásico).

Los pacientes tratados durante un período corto de cinco ciclos de tremelimumab, un anticuerpo anti-CTLA4, durante 16 semanas junto con durvalumab y quimioterapia, experimentaron una reducción del 23% en el riesgo de muerte frente a diferentes opciones de quimioterapia (basadas en un hazard ratio [HR] de 0,77; IC del 95%: 0,65-0,92; p = 0,00304). La mediana de SG fue de 14 meses frente a los 11,7 meses para quimioterapia. Se estima que el 33% de los pacientes estaban vivos a los dos años frente al 22% de los tratados con quimioterapia. Esta combinación de tratamiento también redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 28% en comparación con la quimioterapia sola (HR 0,72; IC del 95%: 0,60-0,86; p = 0,00031) con una mediana de SLP de 6,2 meses frente a 4,8 meses, respectivamente.