Drs. Víctor I. Peinado y Joan Albert Barberà / Redacción Farmacosalud.com

Una investigación[1] liderada por científicos del CIBER de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y del Hospital Clínic de Barcelona, ha ensayado con éxito una nueva terapia basada en el uso de un fármaco estimulador de la enzima guanilato ciclasa soluble (sGC) en un modelo animal de exposición al humo de tabaco que ha desarrollado enfisema e hipertensión pulmonar (HP), factores que lo han convertido en un modelo experimental de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC).

La forma soluble de GC es una hemoproteína dimérica que se encuentra en el citosol, ampliamente distribuida en las células de la mayoría de tejidos, pero especialmente en las células de estirpe mesenquimal y en el endotelio vascular. La forma activa y mayoritaria suele ser un heterodímero, aunque las formas heterodiméricas coexisten en equilibrio con los homodímeros, inactivos. La enzima, estimulada por la presencia de óxido nítrico (NO), cataliza la reacción por la que se genera GMP cíclico (GMPc) a partir de GMP, siendo el GMPc una molécula (segundo mensajero) con importantísimas funciones reguladoras, entre las que se incluye el control del tono vascular.

El fármaco ensayado, una pirazolopirimidina
Los resultados en este estudio preclínico -que han dirigido los Drs. Víctor I. Peinado y Joan Albert Barberà, investigadores CIBERES en el Hospital Clínic / IDIBAPS (Barcelona)- han mostrado que esta terapia, que promueve la síntesis de GMP cíclico, una molécula de acción vasodilatadora, podría aportar beneficios terapéuticos frente a la EPOC. “El fármaco que hemos ensayado es una pirazolopirimidina, similar al fármaco que se comercializa con el nombre de Riociguat, que está autorizado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica. Su mecanismo de acción es dual en el sentido de que sensibiliza la enzima frente al óxido nítrico (NO) endógeno, y además la estimula independientemente de éste para producir GMPc”, detalla el Dr. Peinado.

El medicamento administrado en el modelo animal se vehiculó de forma oral a una única dosis diaria. En humanos, Riociguat también se administra por vía oral, tres veces al día.

La EPOC se caracteriza por la obstrucción persistente del flujo aéreo, asociada a una respuesta inflamatoria aumentada a partículas nocivas, principalmente el humo de cigarrillo. La EPOC se debe a la obstrucción de las vías aéreas de pequeño calibre y al enfisema pulmonar. El enfisema consiste en el ensanchamiento patológico de los espacios aéreos y la destrucción del parénquima pulmonar, lo que da lugar a la pérdida de elasticidad y el cierre de las vías respiratorias terminales. Hasta la fecha, no se dispone de una terapia que pueda prevenir o revertir la progresión de la EPOC. Actualmente, sólo se pueden aliviar los síntomas para mejorar la calidad de vida de los pacientes.

El tratamiento farmacológico de la EPOC está basado en el empleo de agentes broncodilatadores de larga duración, administrados por vía inhalada. Algunos pacientes pueden beneficiarse del empleo adicional de glucocorticoides administrados también por vía inhalada. “Aparte, está bien demostrado que los pacientes con EPOC se benefician de tratamientos no farmacológicos como son la rehabilitación y la oxigenoterapia, cuando existe insuficiencia respiratoria”, expone el Dr. Barberà.

Agrandamiento de los espacios aéreos, sin producirse destrucción de septos alveolares
En el nuevo estudio, la terapia farmacológica se aplica en un modelo animal expuesto a humo de cigarrillo que desarrolla cambios funcionales y anatómicos similares a los que presentan los pacientes (humanos) con EPOC. El fármaco es capaz de reducir el enfisema. “Los valores de distancia media entre los septos alveolares que hemos registrado en nuestro modelo animal se aproximan a los valores encontrados en los animales control. En este modelo experimental, con el tiempo de exposición a humo de tabaco que hemos empleado, sólo observamos este agrandamiento de los espacios aéreos, es decir, no se llega a producir la destrucción de septos alveolares que, sin embargo, sí se observa en los pacientes con EPOC y enfisema”, explica Peinado.

“Si bien estas lesiones incipientes y la fisiología de los roedores difieren de lo que observamos en humanos en lo que a capacidad regenerativa se refiere, pensamos que sólo el hecho de frenar la evolución del enfisema en humanos, al menos en sus formas incipientes, sería un gran logro terapéutico. Obviamente, habría que analizar qué ocurre en humanos y efectuar ensayos clínicos para poder evaluar si este tratamiento es eficaz”, agrega.

Al mismo tiempo, se han revelado algunas de las vías moleculares que se encontraban alteradas por la exposición al humo de cigarrillo, y se ha visto que se normalizaban tras la administración del fármaco. En otras palabras, se mejora el enfisema pulmonar y disminuye la inflamación, lo que sugiere la activación simultánea de varios mecanismos que podrían revertir los cambios pulmonares que se producen en la EPOC. Así pues, ¿el nuevo tratamiento podría, en un futuro, frenar la progresión de la EPOC, o incluso curarla totalmente, teniendo en cuenta que actualmente esta enfermedad es incurable, ya que sólo se pueden aliviar los síntomas? “A día de hoy no podemos responder a esta pregunta -admiten ambos investigadores- La prudencia nos aconseja ser cautos, porque en múltiples ocasiones lo que funciona en modelos experimentales no funciona cuando se evalúa rigurosamente en humanos”.

“De todos modos, los resultados de nuestra investigación sugieren una conexión entre los cambios vasculares y los cambios en el parénquima pulmonar que puede abordarse con fármacos que influyen en ambas vías, lo cual es muy interesante. Por eso creemos que profundizar en esta vía puede dar lugar a hallazgos que lleven a descubrir nuevas vías terapéuticas”, señalan los Drs.

¿Para cuándo ensayos en humanos con HP asociada a EPOC?
La hipertensión pulmonar (HP, o aumento patológico de presión en las arterias pulmonares) es una de las complicaciones graves de la EPOC, ya que se asocia a menor supervivencia. En el desarrollo de hipertensión pulmonar asociada a EPOC contribuyen el reclutamiento de células inflamatorias en las arterias pulmonares de pequeño tamaño y el estrés oxidativo. La nueva terapia es capaz de mejorar la hipertensión pulmonar en cobayas. Por otro lado, cabe destacar que este tratamiento ya se emplea actualmente para tratar algunas formas de HP en humanos.

“El fármaco estimulador de sGC de que disponemos actualmente es Riociguat. Ensayos clínicos rigurosos han demostrado que este fármaco es eficaz para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC)”, sostiene el Dr. Barberà. De hecho, es el único fármaco autorizado para pacientes con HPTEC que no son tributarios de cirugía de endarterectomía pulmonar, o bien aquellos en quienes persiste la hipertensión pulmonar tras dicha cirugía.

Según los investigadores, los resultados experimentales observados en animales abren la puerta a la realización de estudios en pacientes con EPOC con esta nueva aproximación farmacológica, que ya se está empleando en otras formas de hipertensión pulmonar. Según Barberà, la fecha de inicio de ensayos humanos con EPOC todavía es una incógnita: “Habrá que ver. Lamentablemente, la hipertensión pulmonar asociada a la EPOC no ha sido de interés para las compañías farmacéuticas. A mi modo de ver, porque habitualmente, en la EPOC, la hipertensión pulmonar se presenta cuando la enfermedad está ya muy evolucionada, con una gran destrucción del parénquima pulmonar. En estas circunstancias es muy difícil que ningún fármaco produzca un cambio espectacular”.

“Quizás, si pudiéramos detectar la hipertensión pulmonar antes, o bien nos centráramos en el subgrupo de pacientes con predominio de afectación vascular, el denominado ‘fenotipo vascular’, podríamos obtener mejores resultados”, concluye el científico.

Referencias
1. Paul T, Blanco I, Aguilar D, Tura-Ceide O, Bonjoch C, Smolders VF, Peinado VI, Barberà JA. Therapeutic effects of soluble guanylate cyclase stimulation on pulmonary hemodynamics and emphysema development in guinea pigs chronically exposed to cigarette smoke. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2019 Aug 1;317(2):L222-L234. doi: 10.1152/ajplung.00399.2018. Epub 2019 Jun 5. PubMed PMID: 31166128. https://www.physiology.org/doi/full/10.1152/ajplung.00399.2018