Redacción Farmacosalud.com

Investigadores del IDIBELL y el Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona) integrados en el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) han descubierto una nueva enfermedad genética rara grave del metabolismo, caracterizada por problemas en el desarrollo cerebral y cardíaco, que afecta a los niños. El estudio se ha publicado en ‘Acta Neurophatologica’, revista líder en neurología, y ha sido financiado con fondos del Instituto de Salud Carlos III, el CIBERER y el proyecto de enfermedades neurológicas sin diagnóstico de Catalunya, URD-Cat.

La nueva enfermedad ha sido identificada por un equipo internacional liderado por la Aurora Pujol, genetista y Profª ICREA (Institución Catalana de Investigación y Estudios Avanzados) y jefa de Grupo de Enfermedades Neurometabólicas de IDIBELL (Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge), y por Àngels Garcia-Cazorla y Rafael Artuch, del Hospital Sant Joan de Déu (unidad del neurometabolismo) y del Institut de Recerca Sant Joan de Déu. Estos dos grupos son miembros del CIBERER.

Análisis del genoma de pacientes españoles, franceses y norteamericanos
El gen que causa la enfermedad, SHMT2, ha sido identificado mediante el análisis del genoma de 5 pacientes españoles (Sant Joan de Déu), franceses (Hospital de Nantes) y norteamericanos (Mayo Clinic). La localización de estos pacientes ha sido posible gracias a la plataforma GeneMatcher, que pone en contacto a médicos clínicos e investigadores de todo el mundo interesados en el estudio de los mismos genes. Los niños con deficiencia de SHMT2 sufren problemas de desarrollo cognitivo, trastornos motores y cardiopatía progresiva que puede incluso necesitar trasplante.

Para el análisis del genoma, el grupo del IDIBELL ha desarrollado herramientas informáticas, algoritmos sofisticados dirigidos a identificar los cambios en el ADN en los genes con más probabilidad de causar una enfermedad. “El estudio del genoma es altamente complejo y necesita herramientas informáticas potentes. Este algoritmo de propia creación -explica Pujol- está entrenado para navegar entre los miles de variaciones en el genoma que tenemos cada persona y discernir aquellas que mejor responden a la clínica concreta que presenta el paciente. En los últimos años, el algoritmo ha sido clave para diagnosticar cientos de pacientes de enfermedades raras del cerebro, descubrir 10 nuevas enfermedades, y últimamente, incluso encontrar la implicación de genes que explican que pacientes jóvenes de COVID-19 terminen intubados en la UCI”.

En colaboración con el grupo dirigido por Udai Pandey en la Universidad de Pittsburg, los investigadores han podido corroborar la función clave de SHMT2 en la transmisión de señales entre las neuronas en un modelo de mosca, la Drosophila melanogaster. El gen SHMT2 dirige la producción de una enzima que controla el metabolismo del ácido fólico y de los aminoácidos, elementos esenciales para formar las proteínas, con una función clave en el desarrollo del cerebro. En las células de los pacientes obtenidas mediante biopsia de piel, los investigadores han podido determinar la función alterada midiendo los metabolitos de la vía en el laboratorio de bioquímica del Hospital Sant Joan de Déu (HSJD) dirigido por Rafael Artuch.

Por otra parte, el equipo de investigadores también ha encontrado alteraciones en las mitocondrias, los orgánulos responsables de la producción de energía y esenciales para la mayoría de las funciones bioquímicas imprescindibles para la vida. “Gracias a la medicina genómica –destaca Aurora Pujol–, podemos actualmente diagnosticar a pacientes que llevaban muchos años sin respuesta, y comprender mejor los mecanismos que gobiernan reacciones bioquímicas esenciales y el desarrollo de órganos y tejidos”. Àngels Garcia-Cazorla, neuropediatra que sigue a los tres pacientes diagnosticados en el HSJD y corresponsable de la investigación, añade que “como se trata de vías bioquímicas conocidas, estamos trabajando en tratamientos experimentales de suplementación de los metabolitos deficientes con el objetivo de mejorar la calidad de vida de los pacientes”.

Identificadas las causas genéticas de un síndrome de malformaciones

Por otra parte, investigadores españoles han coordinado un estudio multicéntrico internacional que demuestra que mutaciones en dos genes dan lugar a un síndrome con múltiples anomalías congénitas¹. Los pacientes identificados comparten la presencia de alteraciones en la tabicación del corazón y polidactilia postaxial (nacer con un dedo de más a continuación del meñique). De manera adicional, también pueden presentar defectos esqueléticos y anormalidades en uñas y dientes. En el trabajo, coordinado por un equipo de científicos del Instituto de Investigaciones Biomédicas ‘Alberto Sols’ (CSIC-UAM), ha colaborado un grupo del Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) del IdiPAZ-Hospital La Paz. Ambos forman parte del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).

El estudio, publicado en la prestigiosa revista ‘American Journal of Human Genetics’, ha identificado mutaciones en los genes PRKACA o PRKACB, tanto heredadas (germinales) como generadas en algún momento del desarrollo embrionario (en mosaico), en siete individuos afectados por este síndrome no relacionados entre sí y carentes de diagnóstico previo. Los genes mutados, PRKACA y PRKACB, codifican las subunidades catalíticas de la proteína quinasa PKA. Una proteína de la que se sabía que regula numerosos procesos biológicos esenciales para el organismo, incluido el desarrollo embrionario, ya que participa en una vía de comunicación intercelular evolutivamente conservada (hedgehog) que controla la formación de la mayor parte de órganos y tejidos de vertebrados.

Referencias
1. Palencia-Campos A, Aoto PC, Machal EMF, Rivera-Barahona A, Soto-Bielicka P, Bertinetti D, et al. Germline and Mosaic Variants in PRKACA and PRKACB Cause a Multiple Congenital Malformation Syndrome. American Journal of Human Genetics. 2020. DOI: 10.1016/j.ajhg.2020.09.005