Redacción Farmacosalud.com

Celgene, una compañía de Bristol Myers Squibb, ha obtenido la financiación en España para IMNOVID (pomalidomida) en combinación con bortezomib y dexametasona (PVd). Este triplete basado en el tratamiento con inmunomoduladores (IMiDs) está indicado para pacientes adultos con mieloma múltiple (MM) que hayan recibido al menos un régimen de tratamiento previo, incluyendo lenalidomida.

La Comisión Interministerial de Precios de los Medicamentos ha acordado incluir en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud esta combinación, que ha demostrado un beneficio relevante en términos de Supervivencia Libre de Progresión (SLP) en pacientes previamente expuestos a lenalidomida, especialmente en aquellos que recibieron la combinación en una segunda línea de tratamiento (SLP = 20,73 meses) y siendo el único triplete entre los esquemas con P&R en España dirigidos a dicha población con evidencia robusta en pacientes refractarios a lenalidomida (SLP = 17,8 meses).

Autorización basada en el estudio OPTIMISMM
La autorización de comercialización se ha basado en los resultados del estudio OPTIMISMM, el primer ensayo prospectivo de fase 3 que evalúa un régimen de triplete basado en IMNOVID en pacientes que habían sido tratados previamente con REVLIMID (lenalidomida) y en el que la mayoría de los pacientes (el 70%) eran refractarios a este último inmunomodulador. Los resultados del OPTIMISMM se publicaron recientemente en ‘The Lancet Oncology’.

Como explica el Dr. Juan José Lahuerta, hematólogo del Instituto de Investigación del Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid) y coordinador del Grupo Español de Mieloma, del Programa Español de Tratamientos en Hematología (GEM-PETHEMA), “el esquema PVd representa la culminación de un proyecto de investigación clínica diseñado específicamente para conocer las posibilidades de pomalidomida en pacientes refractarios a lenalidomida, en una secuencia de ensayos clínicos desde fases tempranas hasta el Fase III OPTIMISMM en los que el tratamiento previo con este último fármaco e incluso la refractariedad demostrada a este constituyó una condición para la selección de pacientes, cuando en la mayoría de ensayos clínicos de registro desarrollados en paralelo para evaluar otros fármacos en MMRR, precisamente los pacientes tratados y/o refactarios a este medicamento eran excluidos”.

“Por esto pomalidomida ha sido evaluada tras el fallo de lenalidomida, en estudios fase II con combinaciones de 2 fármacos (MM-003, STRATUS) o en combinaciones de tres fármacos que incluyen la ciclofosfamida o el bortezomib, hasta el Fase III OPTIMISMM, en el que se compara PVd precisamente con Vd en pacientes en los que lenalidomida ha dejado de ser eficaz, logrando una clara superioridad sobre Vd incluso en pacientes tratados previamente también con bortezomib”, agrega.

Aumento significativo de la supervivencia en personas afectas de MM
La Dra. María Victoria Mateos, coordinadora de la Unidad de Mieloma Múltiple del Hospital Universitario de Salamanca, explica que el tratamiento de los pacientes con MM ha evolucionado mucho gracias a la aparición de fármacos con mecanismos de acción nuevos que, aunque inicialmente se utilicen en fases avanzadas de la enfermedad, se mueven rápidamente hacia líneas precoces. “Hay tres clases de fármacos que, en MM, hoy por hoy representan los pilares del tratamiento que son los fármacos inmunomoduladores, los inhibidores del proteasoma y los anticuerpos monoclonales, fundamentalmente dirigidos frente a CD38. Estas tres clases de fármacos se combinan, además, entre ellos para generar en el momento actual combinaciones que constituyen la base del tratamiento. Fármacos como bortezomib y lenalidomida se usan habitualmente en la primera línea de tratamiento y los anticuerpos monoclonales anti CD38 se están ya también incorporando a la primera línea de tratamiento”.

“En el momento de la recaída tenemos otros medicamentos que, aunque pertenezcan a la misma clase de fármacos, rescatan a sus predecesores y es el caso de pomalidomida tras lenalidomida, con un efecto antitumoral e inmunomodulador más potente. Más allá de estas clases de tratamientos, hay nuevas moléculas como la terapia dirigida frente a BCMA o nuevos inmunomoduladores que hoy sirven para el rescate de pacientes expuestos a los fármacos convencionales y que, posteriormente, formarán parte de líneas más precoces”, añade Mateos.

Respecto a las necesidades del paciente, la Dra. Mateos recalca que necesitan ser informados adecuadamente para que conozcan su enfermedad y poder así ser partícipes de las opciones de tratamiento y contribuir a elegir la más adecuada. “El mieloma es una enfermedad que, aunque incurable para muchos pacientes, está asistiendo a un aumento de la supervivencia de una manera muy significativa con respecto a hace 20 años, pasando de un promedio de unos 7 meses a más de 5 años. Por eso es muy importante que, además de que el paciente pueda recibir tratamientos eficaces, consiga mantener su calidad de vida para poder continuar realizando las actividades de la vida diaria y su actividad social, sin olvidarnos de la importancia de recibir un tratamiento de soporte, que va desde prevenir o manejar efectos secundarios a soporte psicológico si fuera necesario”.

Incidencia de entre 3-5 casos por cada 100.000 habitantes al año
El mieloma múltiple afecta a la médula ósea, donde se produce un crecimiento anormal de células plasmáticas, aunque existen variaciones clínicas con localizaciones tumorales fuera de la médula ósea, de ahí el nombre de múltiple. Con una incidencia de entre 3-5 casos por cada 100.000 habitantes al año, entra dentro de las denominadas como enfermedades raras. Suele afectar predominantemente a personas de edad avanzada, siendo la media de edad 65 años. Solo el 15% y el 2% de los pacientes tienen menos de 50 años y 40 años, respectivamente.

El principal síntoma son los dolores óseos, que presentan el 75% de los pacientes. Pueden aparecer en cualquier localización, pero los más frecuentes son los que se inician en la columna vertebral y en las costillas. Otras posibles manifestaciones del mieloma múltiple son consecuencia de la falta de glóbulos rojos (cansancio, debilidad, palpitaciones, mareos) o de la alteración del normal funcionamiento de las plaquetas (fácil aparición de hematomas, sangrado de nariz o encías). Además, pueden existir pérdida de peso, infecciones frecuentes, fracturas óseas sin una causa evidente y, en ocasiones, la aparición de verdaderos tumores de células plasmáticas (plasmocitomas).

Gran parte de los pacientes logra la desaparición de todos los síntomas
Los nuevos fármacos y las nuevas combinaciones, además de un mejor conocimiento sobre las causas de la enfermedad, harán mejorar aún más el pronóstico del mieloma múltiple. La finalidad del tratamiento es siempre frenar la evolución de la enfermedad y mejorar los síntomas. Gran parte de los pacientes logra la desaparición de todos los síntomas (remisión completa) o bien de parte de ellos (remisión parcial) con alteraciones analíticas que pueden mantenerse controladas muchos meses o años.

OPTIMISMM es el primer ensayo fase III diseñado para comparar la eficacia y seguridad de PVd frente a Vd en pacientes con mieloma múltiple en recaída y/o refractarios que hubiesen recibido entre 1 – 3 tratamientos previos, incluyendo un régimen basado en lenalidomida. El ensayo clínico fase III aleatorizado, multicéntrico, internacional, abierto, incluyó a 559 pacientes (281 pacientes en el grupo de PVd y 278 pacientes en el grupo de Vd). Los datos demográficos, las características basales y los antecedentes médicos estaban en general bien balanceados entre los dos grupos de tratamiento. La mediana del número de líneas previas fue de dos, aunque más de un tercio de los pacientes había recibido una sola línea de tratamiento previa (40% en ambos grupos de tratamiento). Todos los pacientes habían recibido previamente lenalidomida, siendo la mayoría refractarios a dicho fármaco (71% en el grupo de PVd frente al 69% en el grupo de Vd) y 70% frente a 66%, respectivamente, eran refractarios a su último tratamiento previo. El seguimiento medio fue de 16 meses.

Los enfermos se estratificaron en función de la edad, el número de regímenes antimieloma previos y los niveles de β2-microglobulina. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir PVd o Vd. En ciclos de 21 días, los pacientes recibieron 4 mg/d de IMNOVID los días 1-14 (solo brazo de PVd); 1,3 mg/m2 de bortezomib los días 1, 4, 8 y 11 de los ciclos 1-8 y los días 1 y 8 de los ciclos 9 y siguientes; y 20 mg/día de dexametasona (10 mg si el paciente tiene una edad > 75 años) en los días en que recibían tratamiento con bortezomib y al día siguiente.

Los resultados de OPTIMISMM mostraron que los pacientes que recibieron PVd lograron una SLP significativamente superior que aquellos en el brazo de tratamiento con Vd (11,2 meses versus 7,1 meses, respectivamente [P = <,0001, HR 0,61; IC 95%: (0,49-0,77)]), reduciendo así PVd el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 39%. En un análisis exploratorio de subgrupos de pacientes con una única línea previa de tratamiento, la mediana de supervivencia libre de progresión con PVd fue de 20,73 meses versus 11,6 meses con Vd (95% CI: 7,52, 15,74). En estos sujetos, el beneficio de PVd fue independiente de si eran refractarios o no al tratamiento previo con lenalidomida.

Los eventos adversos Grado 3/4 emergentes de tratamiento (TEAE) más comunes fueron neutropenia (PVd: 42% vs. Vd: 9%), infecciones (PVd: 31% vs. Vd: 18) y trombocitopenia (PVd: 27% vs. Vd: 29%.) Las tasas de trombosis venosas profundas grado 3 o 4 en los grupos PVd vs. Vd fueron 0,7% vs. 0,4% y las tasas de embolismo pulmonar grado 3 o 4 en PVd vs. Vd fueron bajas (4,0% vs. 0,4%) y ningún evento fue mortal. Las segundas neoplasias primarias ocurrieron en el 3,2% de pacientes tratados con PVd y el 1,5% de pacientes tratados con Vd. La razón más común para la interrupción del tratamiento fue la progresión de la enfermedad. Los pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos fueron un 10,7% para PVd frente a un 17,6% para Vd. La seguridad de PVd estuvo en línea con los perfiles de seguridad ya conocidos de cada fármaco en la terapia de triplete.

Los IMiDs^® son compuestos de administración oral de molécula pequeña, patentados por Celgene, una compañía de Bristol Myers Squibb, para el tratamiento de algunos cánceres de la sangre. Se postula que los IMiDs^® tienen múltiples mecanismos de acción. Se ha demostrado que aumentan la activación y proliferación de los linfocitos T, la proliferación de la interleuquina IL-2 y la actividad de los linfocitos T CD8+ efectores. Los IMiDs^® también han demostrado mejorar la estimulación y expresión de los linfocitos ‘natural killer’ (NK), que actuarían dentro del microambiente tumoral estimulando al sistema inmune a atacar a las células cancerosas, así como atacando directamente estas células. Además de las propiedades inmunomoduladoras, se postula que los IMiDs^® tienen actividad tumoricida y antiangiogénica.

IMNOVID^® (pomalidomida) es un análogo de talidomida indicado:

- en combinación con dexametasona, para pacientes con mieloma múltiple que han recibido al menos dos regímenes de tratamientos previos, incluida la lenalidomida y un inhibidor de proteasoma, y que han demostrado una progresión de la enfermedad dentro de los 60 días posteriores a la finalización de la última terapia.

- en combinación con bortezomib y dexametasona está indicado en el tratamiento de los pacientes adultos con mieloma múltiple que hayan recibido al menos un tratamiento previo, incluyendo lenalidomida.