Redacción Farmacosalud.com

La combinación de los compuestos T0901317 y Sandoz 58-035 se presenta como una prometedora vía para eliminar colesterol, dado que la administración sinérgica de ambos fármacos aumenta en más del doble la eficacia del proceso de excreción de dicha sustancia lipídica. Todo ello, lógicamente, ayuda a frenar la aterosclerosis, según se desprende del estudio ‘Restoring cholesterol efflux in vascular smooth muscle cells transitioning into foam cells through Liver X receptor activation’, un trabajo que ha sido liderado por científicos del CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM) del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) y del Servicio de Bioquímica Clínica del Hospital de Sant Pau de Barcelona.

La investigación, capitaneada por los científicos Joan Carles Escolà-Gil, Francisco Blanco-Vaca y Marina Canyelles, identifica una ruta terapéutica que podría restaurar la capacidad de las lipoproteínas HDL de eliminar el colesterol de las células musculares lisas vasculares (VSMCs), implicadas en el desarrollo de la aterosclerosis. Las VSMCs pueden transformarse en células espumosas durante el proceso aterosclerótico, llegando a constituir hasta el 70% de este tipo celular dentro de la placa arterial. Esas células pierden su capacidad de eliminar el colesterol de forma eficiente, lo que contribuye a la progresión de la enfermedad cardiovascular.

T0901317, un agonista sintético y muy selectivo de LXR
El nuevo estudio demuestra que la activación farmacológica del receptor hepático X (denominado LXR) permite restaurar la capacidad perdida de las VSMCs de liberar colesterol, de tal manera que la restitución de dicha actividad promueve el transporte de la sustancia lipídica hasta la excreción fecal.

En esta línea, los investigadores emplearon un fármaco experimental que activa el receptor LXR y que, al ser administrado a las VSMC cargadas de colesterol, consigue aumentar significativamente el transporte de la sustancia lipídica hacia las HDL de la sangre, el hígado y finalmente las heces. “Nosotros utilizamos el compuesto T0901317, un agonista sintético y muy selectivo del receptor LXR. Este compuesto es conocido por su capacidad de activar eficazmente LXR, lo que resulta particularmente interesante en las VSMCs, dado que induce la expresión del transportador de colesterol ABCA1. Este transportador es fundamental para promover el flujo de colesterol desde las células espumosas hacia las lipoproteínas HDL, lo que facilita su transporte y posterior excreción”, comenta la Dra. Carla Borràs, primera autora del trabajo científico y miembro del IR Sant Pau y el CIBERDEM.

“Los resultados muestran que el proceso de transición de las VSMCs a células espumosas deteriora de forma significativa su capacidad para expulsar colesterol. Sin embargo, esta función puede ser restituida mediante la activación del receptor LXR, lo que abre nuevas oportunidades para reducir la carga de colesterol en la pared arterial”, destaca mediante un comunicado Borràs.

“Sin embargo, puesto que LXR regula múltiples genes diana en diferentes tejidos, su activación sistémica puede producir efectos adversos, como la inducción de lipogénesis hepática, lo que puede conducir a esteatosis hepática (hígado graso). Por ello, aunque T0901317 ha sido una herramienta útil para demostrar el potencial de la vía terapéutica descrita, será necesario desarrollar estrategias dirigidas para evitar tales efectos”, advierte.

La enzima ACAT
Por otra parte, la Acil-CoA colesterol acil transferasa (denominada ACAT) es una enzima que convierte el colesterol libre en colesterol esterificado para su almacenamiento dentro de las células, proceso que, en condiciones normales, evita que el colesterol libre se acumule en exceso. No obstante, en las células espumosas, esta acción contribuye a la retención del colesterol dentro de la célula. Es por ello que la inhibición de ACAT impide que el colesterol se almacene, facilitando así su eliminación del organismo. En la nueva investigación se decidió combinar el compuesto T0901317 -el fármaco que activa LXR- con otro fármaco que reprime la enzima ACAT, lo que potenció aún más este proceso de expulsión.

“En nuestro estudio empleamos el compuesto Sandoz 58-035, un inhibidor específico de la enzima ACAT, desarrollado para su uso en investigación preclínica. Este compuesto demostró ser altamente eficaz a la hora de bloquear la esterificación del colesterol, lo que impidió su almacenamiento intracelular como ésteres de colesterol”, manifiesta la especialista. Así, al mantener la sustancia lipídica en su forma libre, se favorece su biodisponibilidad para ser exportada fuera de la célula y posteriormente ser eliminada del organismo. “La combinación de Sandoz 58-035 con el agonista de LXR T0901317 posibilitó potenciar significativamente el flujo de colesterol desde las células espumosas derivadas de VSMCs, optimizándose de este modo el proceso de eliminación del colesterol a nivel sistémico”, precisa la Dra. Borràs.

“Cabe mencionar que existen fármacos inhibidores de ACAT, como avasimibe o pactimibe, que han sido evaluados en ensayos clínicos. Sin embargo, hasta la fecha ninguno ha sido aprobado para su uso terapéutico en humanos debido a limitaciones en eficacia o efectos adversos observados durante los estudios clínicos”, añade la experta en declaraciones a www.farmacosalud.com.

Modelos preclínicos
Todos los experimentos de la nueva investigación se realizaron en modelos preclínicos, tanto in vitro como in vivo en modelos animales. En el caso de los experimentos in vitro, se utilizaron cultivos primarios de VSMCs humanas, que fueron aisladas de aortas de donantes. “Además, trabajamos con una línea celular inmortalizada de VSMCs aórticas de ratón, lo que nos permitió contrastar los resultados entre células primarias y células de línea establecida. En ambos modelos celulares se evaluó el flujo de colesterol utilizando diferentes aceptores lipídicos, tanto de origen humano como murino, para comparar la capacidad celular de eliminación de colesterol entre especies”, detalla.

En cuanto a las pruebas in vivo, se emplearon ratones. La observación y análisis de los ejemplares escogidos dio la oportunidad de estudiar el proceso completo de transporte reverso de colesterol. Para ello, se inyectaron las VSMCs tratadas bajo las diferentes condiciones experimentales directamente en los animales, y se siguió el recorrido del colesterol desde su liberación en la sangre, su captación hepática y su excreción final a través de las heces. “Esta aproximación nos permitió validar funcionalmente la eficacia de los tratamientos en un sistema fisiológico completo. Hay que resaltar que ninguno de estos compuestos ha sido probado en humanos en el contexto de este estudio, dado que se trata de una investigación en fase preclínica”, apunta la Dra. Borràs.

“Nuestros resultados -prosigue-, tanto en los modelos in vitro como en los modelos murinos in vivo, demostraron una capacidad significativamente reducida de eliminación de colesterol en las células espumosas derivadas de VSMCs”. Estas células, al acumular la mencionada sustancia lipídica, pierden su capacidad de promover el flujo y eliminación del colesterol ‘malo’ que transportan las lipoproteínas LDL. No obstante, dicha capacidad pudo ser restituida mediante la activación del receptor LXR o la inhibición de la enzima ACAT, procesos que mejoraron el flujo de colesterol desde las células hacia aceptores extracelulares que transportan el colesterol ‘bueno’, es decir, el que portean las lipoproteínas HDL.

“Lo más destacable fue que la combinación de ambas estrategias generó un efecto sinérgico, incrementándose en más del doble la eficacia del proceso. La activación del receptor LXR junto con la mayor disponibilidad del colesterol libre, debido a la inhibición de ACAT, resultó en una mejora significativa del tránsito de colesterol desde las células espumosas hasta su excreción fecal, como se observó en el modelo murino mediante el análisis del transporte reverso de colesterol. Así pues, la estrategia combinada mostró un impacto más potente en la restauración de la eliminación de colesterol que cualquiera de los tratamientos por separado, lo que sugiere su potencial valor terapéutico en el contexto de la aterosclerosis”, remarca la científica del IR Sant Pau y CIBERDEM.

El desarrollo de vehículos terapéuticos, paso fundamental
En definitiva, los investigadores consideran que la asociación de activadores del receptor LXR con represores de ACAT podría constituir una nueva estrategia sinergico-terapéutica para frenar la aterosclerosis, si bien será necesario desarrollar vehículos que permitan dirigir estos tratamientos específicamente a las células espumosas. “Efectivamente, nuestros resultados sugieren que la combinación de un agonista de LXR con un inhibidor de ACAT representa una estrategia terapéutica sinérgica” y esperanzadora en el momento en el que se plantea “potenciar la eliminación del colesterol y frenar la progresión de la aterosclerosis. Sin embargo, uno de los principales desafíos de esta aproximación es evitar los efectos adversos sistémicos, como la lipogénesis hepática y el desarrollo de esteatosis”, puntualiza Borràs.

“Por este motivo -agrega la especialista-, consideramos fundamental el desarrollo de vehículos terapéuticos capaces de dirigir selectivamente estos fármacos a las células espumosas derivadas de VSMCs presentes en las lesiones ateroscleróticas. Entre las estrategias más relevantes se encuentran el uso de nanopartículas, liposomas, terapia génica dirigida o sistemas de liberación activables en forma de pro-fármacos”.

En todos los casos, estas plataformas actúan como vehículos de transporte del medicamento, lo que posibilita su entrega dirigida hacia las células espumosas aprovechando las características específicas del ambiente aterosclerótico, como la expresión de marcadores de superficie (proteínas o receptores de membrana), condiciones fisiológicas particulares (como un pH ácido o la presencia de enzimas específicas), o promotores génicos selectivos que permiten una expresión localizada.

“En conjunto, estas aproximaciones permitirían maximizar el efecto terapéutico local en las células diana, minimizando al mismo tiempo los efectos secundarios sistémicos. Es por ello que estas estrategias representan una línea de investigación prometedora en el desarrollo de futuras terapias dirigidas contra la aterosclerosis”, afirma la Dra. Borràs.

El trabajo, publicado en la revista ‘Biomedicine & Pharmacotherapy’, ha contado también con la participación de investigadores del CIBER de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona y del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).

Artículo de referencia:
Borràs C, Rotllan N, Griñán R, Santos D, Solé A, Dong Ch, et al. Restoring cholesterol efflux in vascular smooth muscle cells transitioning into foam cells through Liver X receptor activation. Biomed Pharmacother. 2025;188:118178.