Redacción Farmacosalud.com

El Ministerio de Sanidad ha aprobado la financiación en el Sistema Nacional de Salud de Fabhalta^® (iptacopán) de Novartis, la primera monoterapia de administración oral para adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) que presentan anemia hemolítica y que han recibido tratamiento previo anti-C5. El nuevo fármaco estará disponible a partir del próximo 1 de julio. La HPN es una enfermedad rara, huérfana e invisible que afecta generalmente a jóvenes, con una incidencia extremadamente baja, estimándose que entre 10 y 20 personas por cada millón de habitantes en el mundo la padecen. La aprobación está respaldada por los resultados del estudio APPLY-PNH, que han demostrado una mejora superior de la hemoglobina en ausencia de transfusiones con esta innovación terapéutica en pacientes previamente tratados con tratamiento anti-C5. A pesar del tratamiento con inhibidores del C5, un gran porcentaje de pacientes siguen presentando anemia, fatiga y dependencia de transfusiones de sangre^1-8.

La HPN generalmente se diagnostica en personas jóvenes, entre los 30 y los 40 años, tras un largo retraso diagnóstico que, de promedio, supera los dos años. Se trata de un trastorno sanguíneo poco común en el que el sistema inmunológico destruye los glóbulos rojos, cuya función esencial es transportar oxígeno desde los pulmones al resto del cuerpo. En los enfermos de HPN, los glóbulos rojos carecen de un escudo protector de proteínas, lo que los hace vulnerables a ser atacados y destruidos por el sistema del complemento, una parte clave del sistema inmunitario que actúa como primera línea de defensa contra las infecciones^9-12.

Puede manifestarse de forma diferente en cada sujeto. Mientras que algunos no presentan signos de la patología o sólo experimentan molestias leves, otros pueden padecer varios síntomas debilitantes que impactan significativamente en su calidad de vida. Entre los más comunes se encuentran la fatiga extrema, la anemia, la trombosis (formación de coágulos sanguíneos) y la orina de color oscuro o rojizo. También pueden presentarse dificultad para respirar, dolor abdominal intenso debido a la distonía del músculo liso (contracciones involuntarias de músculos), enfermedad renal crónica (ERC) y, en algunos casos, hipertensión pulmonar (presión arterial alta en los vasos sanguíneos de los pulmones)^9,10,13,14.

Una carga sintomática que puede limitar distintos aspectos de la vida
“La HPN es una enfermedad grave, que en su forma más avanzada y sin tratamiento puede llegar a ser mortal. Aunque los inhibidores de C5 que utilizamos actualmente han logrado reducir la mortalidad y las complicaciones graves, siguen existiendo necesidades no cubiertas. La mayoría de los pacientes siguen presentando anemia crónica, que provoca fatiga e impacta en su calidad de vida, y además dependen de tratamientos intravenosos en el hospital”, señala la Dra. Marta Morado, secretaria general de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) y presidenta del Grupo Español de Eritropatología.

El tratamiento estándar actual, con inhibidores del complemento C5 (anti-C5), se administra mediante infusión intravenosa. A pesar de esta terapia, el 50% de las personas con HPN siguen presentando anemia persistente, un 23-39% tienen dependencia de transfusiones de sangre y la mayoría de los pacientes (75-89%) siguen presentando una gran sensación de fatiga que impacta en su calidad de vida. Esta carga sintomática puede limitar considerablemente su autonomía y afectar distintos aspectos de la vida diaria, como la actividad laboral, las relaciones personales o el disfrute de actividades cotidianas^7,15-20.

En este contexto, Morado añade que “el reto ahora es avanzar hacia nuevas opciones terapéuticas que permitan eliminar esa anemia residual, mejorar los síntomas y reducir la dependencia hospitalaria”.

Mejor control de la fatiga
La llegada del nuevo medicamento proporciona una opción terapéutica que mejora el abordaje de los síntomas aliviando la carga del tratamiento y reduciendo la necesidad de transfusiones, gracias a su administración oral. "Esta aprobación supone para los pacientes con HPN disponer del primer tratamiento oral en monoterapia que controla la hemólisis intravascular sin inducir hemólisis extravascular, lo que permite mejorar los niveles de hemoglobina. Esto se traduce en una corrección de la anemia que la mayoría de los pacientes aún presentan con los inhibidores del complemento de vía terminal, y en un mejor control de la fatiga", afirma la Dra. Mónica Ballesteros, hematóloga en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid.

La autorización del fármaco está respaldada por los resultados del estudio de Fase III APPLY-PNH y APPOINT-PNH. En APPLY-PNH, en pacientes con anemia a pesar del tratamiento previo con anti-C5, se demostró superioridad en la mejora de los niveles de hemoglobina (Hb) en ausencia de transfusiones de glóbulos rojos y en la tasa de evitación de transfusiones, en comparación con los individuos que permanecieron con tratamientos anti-C5.

En APPOINT-PNH, en pacientes con HPN que no habían recibido tratamiento previo, los resultados fueron consistentes, viéndose una mejora significativa en los niveles de hemoglobina en ausencia de transfusiones. Además, en ambos ensayos los enfermos manifestaron mejoras significativas en los niveles de fatiga medida por la escala de Evaluación Funcional de la Terapia de Enfermedades Crónicas – Fatiga [FACIT-F], presentando puntaciones similares a la población general²¹.

“Es un cambio relevante en la historia de la enfermedad, ya que por primera vez desde que en 2007 se introdujo el primer tratamiento para la HPN, contamos con una opción oral, con la comodidad que eso conlleva. Los estudios de Fase III APPLY-PNH y APPOINT-PNH han mostrado muy buenos resultados en el control de la enfermedad, manteniendo además un buen perfil de seguridad. Esto permite evitar las punciones necesarias hasta ahora para la administración intravenosa o subcutánea, lo que supone un verdadero alivio para los pacientes”, remarca el Dr. David Beneitez, responsable de la Unidad de Eritropatología del Servicio de Hematología y Hemoterapia, coordinador HemoXUEC CatSaluty y co-coordinador de EuroBloodNet del Hospital Universitario Vall d'Hebron de Barcelona.

Tafasitamab + rituximab y lenalidomida, aprobados en linfoma folicular

A todo esto, la compañía Incyte informa que tafasitamab, comercializado en EEUU como MonjuviTM y en Europa como Minjuvi^®, en combinación con rituximab y lenalidomida, ha sido aprobado por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos) para el tratamiento de adultos con linfoma folicular (LF) refractario o en recaída. "Los pacientes que viven con LF refractario o en recaída han estado esperando nuevas opciones que mejoren la supervivencia libre de progresión sin un aumento sustancial de los efectos secundarios. Sobre la base de los datos del ensayo inMIND con tafasitamab, la aprobación aporta a esta población la primera combinación de inmunoterapia dirigida a CD-19 y CD20 y un posible nuevo estándar de tratamiento", afirma Hervé Hoppenot, CEO de Incyte.

La aprobación se ha basado en los datos del ensayo de fase 3 inMIND, pivotal, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evaluó la eficacia y seguridad de tafasitamab + rituximab y lenalidomida en adultos con LF refractario o en recaída. El estudio cumplió su criterio de valoración primario demostrando una mejora estadística y clínicamente significativas en la supervivencia libre de progresión (SLP). Los pacientes que recibieron tafasitamab + rituximab y lenalidomida lograron una mediana de SLP de 22,4 meses (IC 95 %, 19,2 no evaluable [NE]) en comparación con 13,9 meses (IC 95 %, 11,5-16,4) en el grupo de control (Hazard ratio [HR]: 0,43 [IC 95 %, 0,32-0,58]; P<0,0001)²².

Resultados prometedores de decitabina + cedazuridina en leucemia mieloide aguda

Por otra parte, la compañía Otsuka presenta los resultados del ensayo clínico fase 1/2, en el que se investiga el uso de decitabina-cedazuridina en combinación con venetoclax en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) de nuevo diagnóstico no candidatos a recibir quimioterapia de inducción.

El estudio sobre la combinación, que alcanzó con éxito los resultados de la variable principal de farmacocinética, se diseñó para evaluar la seguridad y la eficacia del régimen de administración oral total de decitabina-cedazuridina + venetoclax en pacientes con LMA de nuevo diagnóstico, mayores de 75 años o con comorbilidades que impiden la administración de quimioterapia de inducción de primera línea. La remisión completa (RC), que era el criterio de valoración principal, fue del 46,5%, con una mediana del tiempo hasta la RC de 2,4 meses. Entre los participantes que entraron en remisión completa, el 80% la mantenía a los 6 meses y el 75,3% a los 12 meses. No se alcanzó la mediana de duración de la RC. La mediana de la supervivencia global fue de 15,5 meses²³.

Ibrutinib, con opinión positiva para el linfoma de células del manto

Por último, Johnson & Johnson anuncia que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha hecho pública su opinión positiva recomendando la aprobación de una extensión de la indicación de IMBRUVICA^® (ibrutinib) en linfoma de células del manto (LCM) en primera línea. La recomendación es para ibrutinib en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisolona (ibrutinib + R-CHOP) alternando con R-DHAP (o R-DHAOx)* sin ibrutinib, seguido de ibrutinib en monoterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con LCM sin tratamiento previo, que serían candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH). La indicación ampliada se basa en datos del estudio pivotal fase 3 TRIANGLE.

TRIANGLE incluyó a 870 pacientes en tres grupos de tratamiento para evaluar si la adición de ibrutinib a la quimioterapia con o sin TAPH podría mejorar los resultados clínicos y posiblemente eliminar la necesidad de trasplante en los pacientes con LCM sin tratamiento previo que eran candidatos a tratamiento intensivo. El estudio demostró que añadir ibrutinib a la quimioterapia seguido de un periodo de mantenimiento de una duración fija de 2 años en lugar del TAPH consigue una supervivencia global significativamente más prolongada y una mayor supervivencia libre de fracaso en comparación con el régimen de quimioterapia que incluye el TAPH^24,25.

*R-DHAP se refiere a rituximab, dexametasona, citarabina en dosis altas (Ara-C) y cisplatino; R-DHAOx se refiere a rituximab, dexametasona, citarabina en dosis altas (Ara-C) y oxaliplatino

Referencias
1. Cançado RD, et al. Consensus statement for diagnosis and treatment of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Hematol Transfus Cell Ther. 2021;43(3):341-348
2. Risitano AM, Rӧth A, Kulasekararaj A, et al. Oral Iptacopan Monotherapy Has Superior Efficacy to Anti-C5 Therapy in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria and Residual Anemia. Results from the Phase III APPLY-PNH Study. Presented at 49th Annual Meeting of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT); April 23-26, 2023; Paris, France.
3. Risitano AM, Han B, Ueda Y, et al. Oral Complement Factor B Inhibitor Iptacopan Monotherapy Improves Hemoglobin to Normal/Near-Normal Levels in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Patients Naïve to Complement Inhibitors: Phase III APPOINT-PNH Trial. Presented at: 49th Annual Meeting of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT); April 23-36, 2023; Paris, France.
4. Risitano AM, Röth A, Soret J, et al. Addition of iptacopan, an oral factor B inhibitor, to eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and active haemolysis: an open-label, single-arm, phase 2, proof-of-concept trial. Lancet Haematol. 2021;8(5):e344-e354. doi:10.1016/S2352-3026(21)00028-4
5. Jang JH, Wong L, Ko BS, et al. Iptacopan monotherapy in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a 2-cohort open-label proof-of-concept study. Blood Adv. 2022;6(15):4450-4460. doi:10.1182/bloodadvances.2022006960
6. McKinley CE, Richards SJ, Munir T, et al. Extravascular Hemolysis Due to C3-Loading in Patients with PNH Treated with Eculizumab: Defining the Clinical Syndrome. Blood. 2017;130(Supplement 1):3471. doi:10.1182/blood.V130.Suppl_1.3471.3471
7. Dingli D, Matos JE, Lehrhaupt K, et al. The burden of illness in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria receiving treatment with the C5-inhibitors eculizumab or ravulizumab: results from a US patient survey. Ann Hematol. 2022;101(2):251-263. doi:10.1007/s00277-021-04715-5
8. FABHALTA® Ficha técnicahttps://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2024/20240517162437/anx_162437_en.pdf
9. Aplastic Anemia and MDS International Foundation (AAMDSIF). PNH - Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. 2023. Available from: https://www.aamds.org/diseases/pnh. Accessed April 2024
10. Bektas M, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: patient journey and burden of disease. J Manag Care Spec Pharm. 2020;26(12-b Suppl):S3-S8.
11. Merle NS, Noe R, Halbwachs-Mecarelli L, Fremeaux-Bacchi V, Roumenina LT. Front Immunol. 2015;6:257.
12. Merle NS, Church SE, Fremeaux-Bacchi V, Roumenina LT. Front Immunol. 2015;6:262.
13. Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2014;124(18):2804-11.
14. Schrezenmeier H, et al. Baseline clinical characteristics and disease burden in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): updated analysis from the International PNH Registry. Ann Hematol. 2020;99(7):1505-14
15. Schrezenmeier H, Kulasekararaj A, Mitchell L, et al. One-year efficacy and safety of ravulizumab in adults with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria naïve to complement inhibitor therapy: open-label extension of a
16. Risitano AM, Marotta S, Ricci P, et al. Anti-complement Treatment for Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Time for Proximal Complement Inhibition? A Position Paper From the SAAWP of the EBMT. Front Immunol 2019;10:1157. doi:10.3389/fimmu.2019.01157
17. Shammo et al. HemaSphere 2023 Shammo J, Kim J, Georget M, et al. P796: Hospitalization in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a retrospective analysis of observational study data from the United States. Hemasphere. 2023;7(Suppl ):e22585a2. doi:10.1097/01.HS9.0000970088.22585.a2
18. Debureaux PE, Kulasekararaj AG, Cacace F, et al. Categorizing hematological response to eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a multicenter real-life study. Bone Marrow Transplant. 2021;56(10):2600-2602. doi:10.1038/s41409-021-01372-0
19. Young NS, Meyers G, Schrezenmeier H, Hillmen P, Hill A. The management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: recent advances in diagnosis and treatment and new hope for patients. Semin Hematol. 2009;46(1 Suppl 1):S1-S16. doi:10.1053/j.seminhematol.2008.11.004
20. Lottrup AMW B-KM, el al. Ethnographic Research Findings on the Everyday challenges of people with PNH in Three Countries. Presented at the European School of Haematology- European Society for blood and Marrow Transplantation (ESH-EBMT) annual meeting. November 18, 2022; Paris, France
21. Peffault de Latour R, Röth A, Kulasekararaj AG, Han B, Scheinberg P, Maciejewski JP et al. Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. New England Journal of Medicine. 2024 Mar 14;390(11):994-1008.
22. Sehn L H., et al. Reunión anual de ASH 2024; Tafasitamab más lenalidomida y rituximab para el linfoma folicular recidivante o refractario: resultados de un estudio de fase 3 (inMIND).
23. Roboz, G, Zeidan, A M, Mannis G, et al. All-oral decitabine-cedazuridine (DEC-C) + venetoclax (VEN) in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML) ineligible for induction chemotherapy: Phase 1/2 Clinical Trial Results. Presented at European Hematology Association Congress 2025. Abstract S135.
24. Dreyling, et al. Role of Autologous Stem Cell Transplantation in the Context of Ibrutinib-Containing First-Line Treatment in Younger Patients with Mantle Cell Lymphoma: Results from the Randomized Triangle Trial By the European MCL Network. Oral presentation. Abstract # 240. 2024 American Society of Hematology Annual Meeting.
25. Dreyling, et al. Ibrutinib combined with immunochemotherapy with or without autologous stem-cell transplantation versus immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation in previously untreated patients with mantle cell lymphoma (TRIANGLE): a three-arm, randomised, open-label, phase 3 superiority trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network. The Lancet, 2024; 403:10441:2293 - 2306.