Redacción Farmacosalud.com

Investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO, en Barcelona) han realizado un estudio en el que han descubierto que hay cánceres endocrinos que, a pesar de encontrarse en condiciones de hipoxia (déficit de oxígeno), se desarrollan tras haberse amoldado a tal limitación, tal y como ocurre con los sherpas, quienes están genéticamente adaptados a la escasez de oxígeno, un escenario propio de grandes altitudes como el Himalaya. Dado que el gen EPAS1 -un gen determinante para la adaptación a los déficits de oxigenación- codifica la proteína HIF-2α, clave también en este proceso, surge la hipótesis de que los inhibidores de EPAS1 y HIF-2α podrían erigirse como un posible tratamiento para los tumores endocrinos hipóxicos. Al menos así lo sugiere el Dr. Rodrigo Toledo, jefe del Grupo de Biomarcadores y Dinámica Clonal del VHIO.

Tras unos años en que parecía imposible que pudiera ser bloqueado el factor de transcripción HIF-2α, un grupo de científicos de Estados Unidos consiguió identificar una localización específica de esta proteína, halló “una pequeña caverna” en ella, y diseñó un fármaco específico para su inhibición, explica Toledo a través de www.farmacosalud.com. Finalmente, se creó un medicamento inhibidor de EPAS1 y HIF-2 alfa, belzutifan -que actúa también en condiciones de hipoxia, aunque por una vía diferente a la de los tumores endocrinos hipóxicos-, en este caso para abordar cánceres renales, habiéndose logrado “éxitos bastantes claros”, agrega el experto. Para el Dr. Toledo, este es un ejemplo de lo que podría ocurrir con los citados tumores endocrinos, puesto que “la identificación” de las proteínas implicadas en su funcionamiento podrían convertirse en “importantes” dianas terapéuticas.

La hiperoxia puede causar daños a tejidos sanos
Lo que sí está prácticamente descartado es la opción de intentar ‘ahogar’ con dosis exageradas de oxígeno a los tumores hipóxicos a modo de estrategia terapéutica para colapsar sus capacidades adaptativas hipóxicas, como paso previo para la eliminación del tumor. Esta ruta de tratamiento presenta un grave problema, y es que la hiperoxia (exceso de oxigenación) puede “causar daños a otros tejidos”, más allá de los propiamente cancerosos, subraya el Dr. Toledo. Además, la variación hipoxia-hiperoxia, y así sucesivamente, también puede resultar nociva para el paciente.

Los feocromocitomas y los paragangliomas son tumores endocrinos especialmente sensibles a las condiciones de hipoxia, dado que están vinculados a tejidos que, desde un punto de vista fisiológico, están más que preparados para identificar bajos niveles de oxígeno y responder adecuadamente frente a esta circunstancia. Por ejemplo, la médula adrenal es un tejido que, durante el nacimiento de un bebé, reconoce la presencia de bajos niveles de oxígeno y, por ello, libera mucha catecolamina, mucha adrenalina, para que el bebé justamente oxigene sus pulmones y empiece a respirar por sí solo. Así que, cuando una localización tisular con capacidad para reaccionar ante la hipoxia sufre una mutación, se puede formar un tumor.

La mayoría de tumores de sujetos con hipoxia crónica presentan alteraciones en EPAS1
El estudio liderado por el VHIO pone de manifiesto que el 90% de los tumores de pacientes con hipoxia crónica presentan alteraciones en EPAS1. Los mecanismos de adaptación impulsados por este gen permiten a las células tumorales seguir proliferando en condiciones de hipoxia y a los sherpas sobrevivir en grandes altitudes en condiciones de falta de oxígeno. Es lo que se conoce como convergencia evolutiva. Cuadros estresantes, en este caso la hipoxia, impulsan los mismos cambios adaptativos en organismos diferentes. Los resultados del estudio sugieren que conocer los amoldamientos evolutivos de poblaciones naturales en situaciones de estrés puede ayudar a conocer mejor la biología del cáncer e identificar nuevos objetivos terapéuticos.

La investigación encabezada por el Dr. Toledo revela una convergencia evolutiva ante la escasez de oxígeno entre poblaciones que habitan en grandes altitudes en la zona del Himalaya como los tibetanos y los sherpas, y los tumores que se desarrollan en condiciones de hipoxia crónica. Los resultados de este trabajo se publican en ‘Cancer Discovery’, una revista de la American Association for Cancer Research (AACR).

Cardiopatía cianótica congénita
Los pacientes con cardiopatía cianótica congénita presentan hipoxia crónica y tienen un riesgo seis veces mayor de desarrollar tumores endocrinos del tipo feocromocitoma y paraganglioma, conocidos también como PPGL. Son tumores poco frecuentes que se desarrollan en los paraganglios y la glándula suprarrenal, respectivamente. Estos cánceres son capaces de seguir creciendo y proliferando en condiciones de escasez crónica de oxígeno.

“Centramos la investigación en entender cómo estos tumores son capaces de sobrevivir, crecer y hasta desarrollar metástasis en condiciones con poco oxígeno”, comenta mediante un comunicado Toledo, a su vez investigador sénior del nuevo artículo. “Lo que observamos fue que estos tumores utilizan los mismos mecanismos genéticos que poblaciones humanas que están adaptadas a entornos de gran altitud, en los que los niveles de oxígeno son bajos”, apunta.

Los sherpas poseen una versión única del gen EPAS1, que es fundamental para su acomodación a condiciones de privación extrema de oxígeno, como la cima del monte Everest. El equipo del Dr. Toledo analizó el perfil genómico de los citados tumores neuroendocrinos en pacientes con hipoxia asociada a la cardiopatía cianótica congénita y descubrió que, entre los 20.000 genes del genoma humano, el gen EPAS1, el mismo que se encuentra mutado en los sherpas, estaba mutado con una frecuencia del 90% en estos cánceres hipóxicos. “Fue fascinante observar cómo tumores que son capaces de proliferar y hasta producir metástasis en condiciones de poco oxígeno, utilizaban exactamente el mismo gen que permite a los sherpas adaptarse a la hipoxia”, afirma el facultativo.

Soluciones repetidas en la naturaleza
Los biólogos utilizan el término convergencia evolutiva para describir cómo especies no relacionadas desarrollan de forma independiente rasgos similares para abordar desafíos comunes. Por ejemplo, tanto las ballenas como los murciélagos desarrollaron la ecolocalización para navegar en entornos oscuros. A pesar de su distancia evolutiva, estas especies comparten el uso de un mismo gen (SLC26A5) para poner en marcha la ecolocalización. “De manera similar, los proyectos del genoma del cáncer han demostrado que los distintos tipos de tumores a menudo mutan un mismo conjunto de genes, como por ejemplo los genes TP53, KRAS, BRAF, entre otros, para impulsar su crecimiento. Esto indica que, como las poblaciones naturales, los tumores también presentan grados de convergencia genética”, argumenta el especialista.

“Lo más innovador de nuestro estudio es revelar que, cuando las poblaciones naturales y los tumores se enfrentan a presiones ambientales similares, como la falta de oxígeno, dependen del mismo gen para sobrevivir”, detalla por su parte la Dra. Carlota Arenillas, investigadora del Grupo de Biomarcadores y Dinámica Clonal del Cáncer y primera autora del artículo. “Este nivel de convergencia demuestra que la naturaleza repite soluciones exitosas, ya sea en las montañas del Himalaya o en los ambientes hipóxicos de los tumores”, sostiene Arenillas.

Perspectivas genómicas
En ese sentido, la nueva investigación abre las puertas a utilizar el conocimiento de las adaptaciones genéticas de los entornos naturales como punto de partida para analizar los conjuntos de datos genómicos del cáncer y los modelos preclínicos existentes, con el objetivo de identificar genes clave para la supervivencia del cáncer y allanar el camino para la creación de nuevas terapias antitumorales. “Este descubrimiento podría guiar futuros estudios sobre los vínculos entre la adaptación natural y la tumorogénesis, facilitando la identificación de nuevos impulsores tumorales y vulnerabilidades terapéuticas. Por ejemplo, planteamos identificar los genes responsables de la adaptación a regiones con altos niveles de rayos ultravioleta y estudiarlos en tumores de piel agresivos como el melanoma”, establece Toledo.

La investigación liderada por el VHIO ha podido realizarse gracias al apoyo de la Paradifference Foundation, la Asociación de Pacientes PHEiPAS, el Centro de Investigación Biomédica en Red Cáncer CIBERONC y la Red Europea para el Estudio de Tumores Adrenales (ENSAT). El Dr. Toledo ha contado, además, con el apoyo de la Fundación ‘la Caixa’, el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y la Fundación FERO.

Artículo de referencia:
Arenillas C, Celada L, Ruiz-Cantador J, Calsina B, Datta D, García-Galea E, et al. Convergent Genetic Adaptation in Human Tumors Developed Under Systemic Hypoxia and in Populations Living at High Altitudes. Cancer Discov. 2025;OF1–OF26. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0943