Drs. José María Paredes Arquiola y Eduardo Moreno-Osset

Introducción

Infliximab fue el primer fármaco biológico aprobado para el tratamiento de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) hace ya 20 años; se trata de un anticuerpo monoclonal IgG1 anti-TNF, con una vida media de 14 días y de administración intravenosa con una pauta de inducción en las semanas 0, 2 y 6 y posteriormente cada 8 semanas¹. Su eficacia en el tratamiento de la EII está recogida en múltiples estudios: desde los ensayos clínicos iniciales; estudios observacionales de práctica clínica posteriores; y metaanálisis². Debido a ello infliximab, al igual que el resto de fármacos anti-TNF, es prescrito con frecuencia para el tratamiento de la EII convirtiéndolo en un componente importante de los costes de la atención a los pacientes con EII³.

Por otro lado, esta eficacia de los agentes anti-TNF no es completa; un 30% de los pacientes con EII no responden durante la fase de inducción y hasta un 20% anual de los pacientes que sí han respondido a la inducción pierden la respuesta posteriomente^4,5. La falta de respuesta a los agentes anti-TNF, sobre todo la pérdida de la respuesta, se relaciona con los mecanismos de inmunogenicidad y con el elevado aclaramiento no inmunogénico de estos agentes; estos mecanismos provocan que la concentración sérica sea baja o indetectable⁶. Se considera fracaso farmacocinético del anti-TNF cuando los niveles séricos de fármaco son bajos o ausentes, y no se evidencian anticuerpos (Ac) frente al fármaco; este fenómeno se atribuye a un aclaramiento acelerado no inmune del fármaco en los tejidos o en la circulación sistémica. En el fracaso farmacodinámico, los niveles séricos de fármaco son normales y tampoco se detectan Ac frente al mismo; en este caso, el fracaso terapéutico se atribuye a la existencia de una vía inflamatoria no relacionada con el factor de necrosis tumoral alfa. Por último, en el fallo inmunogénico la presencia de títulos elevados de Ac frente al anti-TNF se asocia a niveles séricos del fármaco bajos o ausentes; la aparición de estos Ac se ha evidenciado incluso después de la primera infusión del fármaco⁷.

Por todo ello, en nuestra experiencia, dos de los hechos recientes que han conseguido mejorar el empleo de infliximab en la práctica clínica han sido la aparición de infliximab biosimilar, que ha permitido reducir los costes y aumentar la accesibilidad al fármaco, y la aplicación en la práctica diaria de la determinación de sus niveles séricos y de la presencia de anticuerpos frente a dicho fármaco, en lo que se ha denominado monitorización terapéutica del fármaco.

Infliximab biosimilar

La expiración de la patente de infliximab permitió la aparición en 2015 del primer biosimilar de esta molécula. Un fármaco biosimilar se define por la Organización Mundial de la Salud como un producto bioterapéutico que es similar en términos de calidad, seguridad y eficacia a un producto bioterapéutico, ya autorizado, de referencia⁸. Los fármacos biosimilares no son réplicas exactas de la molécula original debido a que, por sus complejas técnicas de manufacturación, tienen pequeñas diferencias estructurales y funcionales respecto a la molécula original⁹. Los requisitos para ser aprobado un fármaco biosimilar por las autoridades regulatorias incluyen: estudios de caracterización fisicoquímica y biológica, evaluación farmacocinética, farmacodinámica y clínica⁹. Una vez aprobados se obtiene la autorización en todas las indicaciones del fármaco original, en lo que se ha definido como extrapolación¹⁰.

El CT-P13 ha sido el primer biosimilar aprobado por la Agencia Europea del Medicamento para emplearse en todas las indicaciones de infliximab original, tras la extrapolación de los resultados de ensayos clínicos realizados en patología reumatológica^11,12. Sin embargo, las diferencias entre la patología articular y la EII (diferencias patogénicas; distintas dosis empleadas entre la patología articular y la EII; y el frecuente empleo de metotrexato combinado con infliximab en las enfermedades reumatológicas) hizo que las sociedades científicas mostraran inicialmente ciertas dudas sobre la extrapolación de las indicaciones de infliximab en la EII¹³. Han sido los estudios de práctica clínica, tras la comercialización del fármaco biosimilar, los que han proporcionado una visión más profunda sobre la eficacia y seguridad del empleo del infliximab biosimilar en la EII¹⁰ y lo que ha llevado a un cambio en la opinión de las sociedades científicas a favor del empleo de infliximab biosimilar tanto en pacientes naive como en switch, ya que consideran que cambiar el medicamento original por un biosimilar es aceptable¹⁴.

Después de 5 años de uso de CT-P13 son muchos los estudios que garantizan la eficacia y seguridad del fármaco. Diferentes metaanálisis aúnan los resultados de CT-P13 en la EII^15,16. En la tabla 1 se resumen los resultados de los principales estudios realizados, en adultos, con infliximab biosimilar CT-P13 en la EII^17-27. Nos gustaría destacar, por su relevancia, los datos del estudio NORSWITCH, realizado en Noruega²⁸. Se trata de un estudio fase IV, randomizado doble ciego, de grupos paralelos; es el estudio más numeroso que valora el intercambio de infliximab original a CT-P13²⁸. Los pacientes son randomizados 1:1 a continuar el tratamiento con infliximab original o cambiar al biosimilar. El estudio incluye 482 pacientes con diversas patologías inmunes (artritis reumatoide, espondiloartropatía, artritis psoriásica, psoriasis en placas y EII), de los cuales 155 presentan enfermedad de Crohn (EC) y 93 colitis ulcerosa (CU). No se evidenciaron diferencias entre ambos grupos respecto al empeoramiento de la enfermedad (26% en el grupo original y 30% en el biosimilar) tras el cambio, ni en la aparición de anticuerpos frente al fármaco (7% original y 8% biosimilar). Aunque, este trabajo no presenta el suficiente poder estadístico como para valorar las distintas enfermedades de forma individual. La reciente actualización de este estudio centrada de forma exclusiva en EII, con un seguimiento a más largo plazo, muestra tasas de remisión equivalentes entre los grupos de tratamiento con infliximab original y biosimilar²⁹.

En nuestro centro, hemos participado en un estudio prospectivo, observacional, multicéntrico de práctica clínica real, actualmente publicado como abstract²⁸. El objetivo principal fue valorar la eficacia y seguridad de CT-P13 al año de tratamiento, en pacientes tanto sin tratamiento biológico previo como en pacientes con fracaso a tratamiento biológico y cambios de la molécula original a CT-P13. El trabajo incluyó 220 pacientes con EII (40% CU y 60% EC). En este trabajo, solo un 19% de los casos son intercambio de molécula original a CT-P13; y un 25% habían fracasado previamente a algún tratamiento biológico. Al año de iniciar CT-P13, casi en un 40% se alcanzó la remisión y se evidenciaron efectos adversos en 34 pacientes (12.3%). En el trabajo se valoró también la inmunogenicidad del CT-P13 con la determinación de niveles séricos del fármaco y de la presencia de anticuerpos frente al mismo; solo 1 paciente presentó anticuerpos al finalizar el estudio.

Por lo tanto, la evidencia actual apoya la seguridad y eficacia de infliximab biosimilar en pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Sin embargo, aspectos como su empleo a largo plazo o la aparición de eventos inesperados de eficacia o seguridad que pueden ocurrir después de un cambio en su proceso de fabricación deben vigilarse¹¹. En este último aspecto la monitorización farmacéutica del fármaco puede ser de utilidad.

Monitorización terapéutica de infliximab biosimilar

La monitorización terapéutica de un fármaco, en este caso infliximab, se define como la valoración de la concentración del fármaco y de la presencia de anticuerpos frente al mismo en suero⁵. Se puede emplear: de forma reactiva, cuando se presente una falta o una pérdida de respuesta al fármaco; o proactiva, en pacientes con respuesta o remisión de la enfermedad tanto durante el periodo de inducción como en la fase de mantenimiento, determinándose los niveles séricos del fármaco y ajustando la posología independientemente de la situación clínica²⁹. Existe una clara correlación positiva entre los niveles séricos del fármaco biológico y unos resultados terapéuticos favorables; sin embargo, las bajas concentraciones séricas del fármaco biológico se asocian al desarrollo de inmunogenicidad y al fracaso del tratamiento²⁹.

El empleo reactivo de la monitorización terapéutica de un fármaco biológico ha mostrado ser coste-efectivo cuando se compara con el ajuste de dosis empírico, y permite racionalizar la actitud ante la falta o la pérdida de respuesta al tratamiento biológico^30,31. También, la utilización proactiva de la monitorización terapéutica de un fármaco biológico, con la determinación de los niveles séricos del fármaco en la fase de remisión, puede mejorar la eficacia, el coste-efectividad y la seguridad de los fármacos anti-TNF mediante la implementación de una estrategia de reducir la dosis, alargar los intervalos de tiempo entre las dosis y/o retirar el fármaco inmunosupresor (en los casos de tratamiento combinado) en los pacientes con concentraciones supra-terapéuticas^32,33. Aun así, todavía existen varias barreras para aplicar la monitorización terapéutica a la práctica clínica diaria como son: el coste de la determinación de la concentración sérica y los anticuerpos; el tiempo de demora para obtener los resultados; la interpretación de los resultados; o la definición de la concentración óptima del fármaco que depende del objetivo terapéutico, del fenotipo de la EII y del método empleado para su determinación⁵.

Recientemente, un estudio ha valorado la aplicación de la monitorización terapéutica de infliximab biosimilar CT-P13 en práctica clínica real³⁴. Se trata de un estudio retrospectivo, observacional, de cohortes, multicéntrico realizado en Francia que ha incluido a 364 pacientes con EII tratados con CT-P13. Durante un seguimiento de 54 semanas (protocolo establecido en las semanas 14, 22, 30 y 54) se recogió la actividad clínica de los pacientes, el estado de biomarcadores inflamatorios, los efectos adversos y las determinaciones realizadas de concentración sérica de CT-P13 y anticuerpos frente al mismo. Al final del seguimiento (semana 54), la media de concentración sérica de CT-P13 fue superior entre los pacientes en remisión clínica sin corticoides frente a los pacientes que no consiguieron esta situación (4.8 ± 4.2 µgr/ml frente a 3.2 ±4.3 respectivamente –p =0.001). En 124 pacientes, la monitorización terapéutica de CT-P13 se realizó de forma reactiva y en 209 pacientes se llevó a cabo de forma proactiva. Entre los pacientes del primer grupo fue necesario el ajuste de dosis (optimización) en un 88.7% de los casos, y cuando la monitorización fue proactiva la necesidad de optimización resultó significativamente inferior interesando al 22.5% de los pacientes (p < 0.001). En un 16% de los pacientes se detectaron anticuerpos frente a CT-P13 y se comunicaron reacciones infusionales en 13 pacientes. El trabajo concluye que, aunque la necesidad de optimización del tratamiento es inferior en el grupo que emplea de forma proactiva la monitorización terapéutica, es necesario confirmar este aspecto con nuevos estudios prospectivos.

Conclusión

Veinte años después de su aparición, infliximab sigue siendo una opción terapéutica de primera línea en la EII. La aparición de infliximab biosimilar ha permitido reducir costes en nuestro sistema sanitario, aumentar el acceso de los pacientes al tratamiento anti-TNF y promover la investigación, demostrando una eficacia, seguridad e inmunogenicidad comparables a la del fármaco original a corto y a largo plazo.

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