Dr. Domingo González-Lamuño

Generalidades y epidemiología

La hipercalciuria, o presencia excesiva de calcio en la orina, es una condición metabólica relativamente frecuente, que puede ser secundaria a una elevación de calcio en el torrente sanguíneo, o más habitualmente aparecer de forma "idiopática", con niveles normales de calcio en sangre. Esta anomalía metabólica se asocia a un riesgo de depósitos cálcicos a nivel renal en forma de cálculos, nefrocalcinosis y una potencial progresión a insuficiencia renal¹. A pesar de su relativa frecuencia, es complejo definir cuáles son los valores de calciuria con un potencial significado patológico, ya que este parámetro es extremadamente variable a lo largo de la vida, dependiendo además del tipo de dieta².

Además de ser el factor de riesgo metabólico identificable más común en la nefrolitiasis por depósitos cálcicos tanto en niños como en adultos, en estos últimos se asocia además a osteopenia y osteoporosis. La densidad mineral ósea de la población adulta con hipercalciuria, formadora o no de cálculos renales, está disminuida de un 5% a un 15% respecto a la población control sin hipercalciuria. Asimismo, las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, aún sin antecedentes de cálculos renales, tienen hasta un 20% de probabilidades de tener hipercalciuria³.

El diagnóstico de “hipercalciuria idiopática” se establece ante una hipercalciuria aislada en ausencia de hipercalcemia, tras descartar otras causas. Está presente en entre el 5 y 10% de la población y hasta en un tercio de todos los formadores de cálculos de calcio, con un marcado carácter familiar pseudo-dominante derivado de una combinación de factores genéticos y dietéticos. Hasta un 40% de los familiares de primer y segundo grado de los pacientes formadores de cálculos hipercalciúricos recurrentes también tendrán hipercalciuria. Aunque no existe una asociación documentada entre la nefrolitiasis y la obesidad en el grupo de pacientes en edad pediátrica, dicha relación se ha identificado en los adultos formadores de cálculos⁴.

En las enfermedades en las que la hipercalciuria es una manifestación secundaria (por ejemplo anomalías endocrinas, tubulopatías, tumores…), la clínica es variable dependiendo de la enfermedad primaria. Referidos fundamentalmente a la hipercalciuria primaria o idiopática, en la edad pediátrica, la mayor parte de los casos son asintomáticos, aunque tanto la incidencia como la prevalencia de la urolitiasis asociada a hipercalciuria e hipocitraturia está aumentando en las últimas décadas². La composición habitual de los cálculos renales en los niños se centra en oxalatos y fosfatos de calcio. También parece haber una mayor incidencia de hipercalciuria (e hiperuricosuria) en niños con reflujo vesicoureteral de alto grado, en comparación con los controles^3,5.

La adecuada aproximación diagnóstica y terapéutica de la hipercalciuria implica a todos los niveles asistenciales, siendo necesario mantener un alto índice de sospecha ante una sintomatología compatible en las consultas de Atención Primaria. Los resultados de las diferentes intervenciones dietéticas o farmacológicas dependen de los mecanismos fisiopatológicos; siendo en general satisfactorios para las formas idiopáticas.

Definición

La hipercalciuria se define como una excreción urinaria diaria de más de 4 mg de calcio por kg de peso corporal en niños de más de dos años y de 6 mg/kg y día en los lactantes. En la población adulta la hipercalciuria se define por una excreción urinaria diaria de calcio superior a 275 mg en hombres y a 250 mg en mujeres, o una concentración de calcio en orina de 24 horas mayor de 200 mg de calcio / litro de orina emitida^3,6.

Otra definición especialmente útil en pediatría, es la relación en una muestra aislada de orina de calcio y creatinina urinarios (Ca_u/Cr_u) expresada en mg/mg. Esta relación se considera normal cuando es menor de 0,2 y óptima cuando es inferior a 0,18. El índice Ca_u/Cr_u en orina aislada puede tener baja sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de hipercalciuria, por lo que la prueba de referencia continua siendo la cuantificación en orina de 24 horas⁶. La ventaja del cociente Ca_u/Cr_u determinado en una orina aislada es que no precisa de una recolección de orina de 24 horas, permite realizar un cribado de hipercalciuria en cualquier consulta y es útil en el seguimiento de pacientes pediátricos⁷. Debe considerarse que los lactantes y niños pequeños tienden a tener una mayor excreción urinaria de calcio y niveles más bajos de creatinina urinaria, por lo que los límites normales sugeridos para las proporciones Ca_u/Cr_u difieren según la edad:^3,5

- Hasta los 6 meses de edad: Ca_u/Cr_u < 0,8 mg/mg
- De 6 a 12 meses de edad: Ca_u/Cr_u < 0,6 mg/mg
- De 12 a 24 meses de edad: Ca_u/Cr_u < 0,5 mg/mg
- 24 meses o más: Ca_u/Cr_u < 0,2 mg/mg

Fisiopatología

Como hemos señalado, la “hipercalciuria idiopática” es un trastorno metabólico relativamente común, caracterizado por alteraciones en el transporte de calcio a nivel intestinal, renal y del hueso, presente en población pediátrica y adultos con litiasis cálcica y osteoporosis².

Desde el punto de vista fisiopatológico, los tres mecanismos que contribuyen al aumento en la excreción urinaria aumentada de calcio son^5,8,9:

1. Aumento de la absorción intestinal de calcio o “hipercalciuria absortiva”, que condiciona una elevación del calcio sérico y por tanto de su excreción urinaria. Este mecanismo está mediado por un exceso relativo de 1,25-(OH) vitamina D que aumentaría tras una restricción significativa de calcio.
2. Aumento de las pérdidas renales de calcio o “hipercalciuria renal”, en las que existe un defecto en la reabsorción tubular de calcio que condiciona el aumento de la excreción urinaria de calcio. Existiría un incremento de los niveles de PTH intacta tras la restricción de calcio.
3. Aumento de la reabsorción (resorción) ósea de calcio o “hipercalciuria resortiva”, en las que la fuente del exceso de calcio es el hueso.

Cualquiera de estos tres mecanismos están influenciados por factores ambientales, dieta y aspectos genéticos, que determinan el riesgo asociado de complicaciones (litiasis y nefrocalcinosis) (Tabla I).

Evaluación

El diagnóstico de hipercalciuria requiere de una recolección de orina de 24 horas para la determinación de la calciuria. Esta sigue siendo la práctica estándar recomendada para todos los formadores de cálculos pediátricos, adultos de alto riesgo con nefrolitiasis (riñón único, insuficiencia renal, trasplante renal, reimplante ureteral, alto riesgo quirúrgico, etc.), formadores de cálculos recurrentes y cualquier paciente con antecedentes de urolitiasis^3,10. Una proporción de más de 4 mg de calcio/kg de peso corporal diagnostica una hipercalciuria, salvo en menores de 2 años en los que se establece un límite superior de 6 mg/kg/día³.

Debido a la dificultad de recogida de orina en lactantes, puede recurrirse a los índices Ca_u/Cr_u. La determinación en una muestra doble de orina, que incluya la primera orina de la mañana y una muestra de orina post-prandial, puede dar suficiente información para identificar una hipercalciuria. Si únicamente se dispone de muestras aleatorias, sería deseable tener una muestra recogida tras 2-4 horas de una ingesta láctea. En dicha muestra, si la relación Ca_u/Cr_u (mg/mg) es menor de 0,2 no sería necesaria una reevaluación de la hipercalciuria. De forma general, los test de sobrecarga de calcio no se recomiendan en la evaluación rutinaria de los niños con hipercalciuria². En la práctica, para identificar la hipercalciuria a menudo se utiliza el método que arroje la lectura más anormal, tratando de optimizar el tipo de recogida a la edad del paciente.

La excreción de calcio urinario está fuertemente influenciada no sólo por el contenido en calcio de la dieta, sino por el de otros nutrientes, como el sodio o las proteínas. Esta circunstancia es especialmente relevante en los lactantes, en los que la fuente de leche o tipo de fórmula determina el grado de calciuria. Los lactantes alimentados con leche materna presentan la mayor excreción de calcio urinario, mientras que los lactantes alimentados con fórmulas de soja tienen una calciuria menor¹¹. La relación Ca_u/Cr_u puede aumentar hasta en un 40% tras una comida rica en calcio, lo que supondría un cambio en los límites normales para el índice Ca_u/Cr_u de 0,20 mg/mg a 0,28 mg/mg. En la evaluación de un niño con posible hipercalciuria debe documentarse, por tanto, una adecuada historia dietética que incluya: cantidad y tipo de lácteos, aporte de sal y proteínas, y momento de recogida de la muestra de orina, con el fin de valorar si los factores dietéticos están en relación con la calciuria.

Debe sospecharse un hiperparatiroidismo en todos los pacientes adultos hipercalciúricos con niveles séricos de calcio en límite alto de la normalidad. El diagnóstico se establece con la determinación en sangre de la hormona paratiroidea (PTHi)¹².

Las determinaciones de los niveles de vitamina D y de su forma activa pueden ser de necesarias en aquellos pacientes con hipercalciuria refractaria, especialmente si se acompaña de hipofosfatemia y elevación de la fosfaturia. En estos casos los niveles séricos de vitamina D pueden estar elevados¹³.

En los pacientes con hipercalciuria sintomática es recomendable la realización de estudios de imagen, especialmente ecografía renal, con el fin de buscar anomalías renales o detectar la presencia de cálculos o nefrocalcinosis.

Manifestaciones clínicas

No existe un hallazgo clínico específico de hipercalciuria, pero debe sospecharse en casos de nefrolitiasis cálcica, nefrocalcinosis, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, cristaluria urinaria y osteopenia / osteoporosis.

En la edad pediátrica, la hipercalciuria puede asociarse a irritabilidad, dolor abdominal, infecciones urinarias recurrentes, trastornos miccionales con disuria, polaquiuria, urgencia miccional o enuresis, o bien causar hematuria incluso sin una formación detectable de cristales o cálculos cálcicos. Se cree que la causa puede ser el daño tisular focal y microscópico de pequeños cristales de calcio y cálculos focales que son demasiado pequeños para ser detectados con técnicas estándar.

En los niños, existe una conexión aparente entre el dolor abdominal recurrente y la hipercalciuria. Un estudio reciente ha relacionado a los pacientes pediátricos con cálculos renales hipercalciúricos con un aumento en su excreción urinaria de proteínas relacionadas con el transporte / metabolismo lipídico. Esto sugiere que las anomalías en el metabolismo de los lípidos pueden ser responsables o estar relacionadas de alguna manera con la hipercalciuria y nefrolitiasis pediátricas^3,5.

Las determinaciones de química urinaria en orina aislada (Ca_u/Cr_u) o en orina de 24 horas permiten establecer la sospecha o el diagnóstico definitivo de hipercalciuria sintomática.

Tratamiento

Además de identificar y tratar las posibles causas de una hipercalciuria secundaria, en los niños, el tratamiento de la hipercalciuria idiopática es principalmente dietético, al menos inicialmente. Debe evitarse la suplementación con vitamina D y C, disminuir el aporte de sal, y normalizar el consumo de proteínas animales y de ingesta de calcio a las recomendaciones generales. Las medidas dietéticas deben ensayarse al menos 6 meses antes de recurrir a medidas farmacológicas^5,14. Debe además garantizarse una adecuada ingesta de líquidos, fundamentalmente agua, para la prevención de la sobresaturación de la orina, independientemente de la causa.

Si los niveles de calcio sérico son normales, el tratamiento inicial dietético se basa en la dieta baja en sal (sodio), moderando el consumo de proteínas animales, y limitando el consumo de productos lácteos al del equivalente a 500 ml de leche al día. Esta última medida no debe ser muy restrictiva con el fin de evitar un aumento en la absorción de oxalato y una mayor desmineralización ósea. Además de la dieta pobre en sodio, se recomienda que ésta sea alta en potasio y baja en oxalatos en los niños con hipercalciuria, oxaliuria y litiasis idiopática. Una dieta aumentada en potasio puede reducir la excreción urinaria de calcio¹⁵. La respuesta a las medidas dietéticas debe evaluarse repitiendo la determinación de la calciuria. Por cada gramo de disminución diaria de sal en la dieta, se esperaría que el calcio urinario de 24 horas disminuya en más de 5 mg¹².

En las hipercalciurias sintomáticas o con riesgo de complicaciones que no respondan a las medidas dietéticas, y especialmente en los niños con excreción reducida de citrato, se añade al tratamiento citrato potásico a dosis de 1-1,5 mEq/kg/24 horas repartido en 2-3 tomas, preferiblemente con las comidas principales y especialmente en la cena. La terapia con citrato de potasio no sólo aumenta los niveles de citrato en orina, sino que también puede aumentar la reabsorción renal de calcio y reducir la hipercalciuria. El citrato en la orina forma complejos con el calcio, reduciendo el calcio iónico y la formación de sales de oxalato y de fosfato cálcicos¹⁶. Un aspecto adicional es que el citrato es una fuente de energía para el riñón y es un componente óseo (supone el 1% de su peso), pudiendo estar especialmente indicado en los niños con osteopenia.

Si la hipercalciuria -a pesar del tratamiento dietético- es persistente y sintomática, debe considerarse el inicio de terapias farmacológicas con diuréticos tiazídicos. En estos casos es importante garantizar la dieta limitada en sal, ya que la ingesta de sodio anula el efecto hipocalciúrico de las tiazidas. Las tiazidas estimulan el transporte transcelular de calcio en el túbulo contorneado distal, con un balance de calcio positivo capaz de reducir el calcio urinario hasta en un 50%. También pueden reducir el potasio sérico, aumentar los niveles de ácido úrico y disminuir la excreción urinaria de citrato. Por esa razón, a menudo es útil agregar citrato de potasio a estos pacientes cuando comienzan la terapia con tiazidas. La dosis de hidroclorotiazida es de 1,5 – 2,5 mg/kg en una dosis única matutina o clorotiazida a 15-25 mg/kg/día¹⁷. La dosis puede incrementarse progresivamente hasta conseguir una excreción de calcio en orina de 24 horas menor de 4 mg/kg y la desaparición de las manifestaciones clínicas si las hubiese. El tratamiento se mantiene un año, tras el cual, en el caso de las hipercalciurias idiopáticas, puede suspenderse, pero deberá reiniciarse en caso de recidiva de la hematuria macroscópica, de la nefrolitiasis o de la disuria.

La ausencia de respuesta a los diuréticos tiazídicos podría indicar la presencia de una hipercalciuria renal con fuga de fosfatos que precise la asociación de ortofosfatos orales. La terapia con ortofosfatos no sólo aumenta los niveles séricos de fosfato, que disminuyen la activación de la vitamina D3, sino que también aumentan la reabsorción renal de calcio y la presencia de inhibidores de formación de cálculos urinarios como el pirofosfato. También pueden actuar como quelantes del calcio a nivel gastrointestinal ayudando a reducir su absorción. Los ortofosfatos pueden reducir la excreción urinaria de calcio hasta en un 50% y pueden administrarse junto con tiazidas cuando sea necesario. Dada su mala tolerancia, su uso se limita a los casos en los que las tiazidas han fracasado o no se pueden usar, así como en la hipercalciuria por fuga de fosfato renal. El ketoconazol, que bloquea el citocromo P450 3A4, también produce una reducción del 30% al 40% en los niveles circulantes de vitamina D3 y puede ayudar a controlar la hipercalciuria vitamina D dependiente³.

La amilorida, un diurético ahorrador de potasio asociado a los diuréticos tiazídicos, puede aumentar aún más la reabsorción de calcio y minimizar la pérdida de potasio. Por lo general, no se recomienda asociar la amilorida al citrato de potasio debido al riesgo potencial de hiperpotasemia. El triamtireno no se recomienda en los formadores de cálculos, ya que puede formar cálculos de triamtireno¹⁸.

En caso de osteopenia severa, se está estudiando el efecto antirresortivo de los bifosfonatos, cuya utilidad ha sido probada en adultos y niños hipercalciúricos con desmineralización ósea y en otras patologías pediátricas¹⁹.

Pronóstico / Expectativas a largo plazo

En la mayoría de los pacientes pediátricos con hipercalciuria idiopática, la optimización de la dieta asociada a citratos y ocasionalmente a diuréticos tiazídicos, permite normalizar la calciuria al rango normal, disminuyendo el riesgo de formación de cálculos renales o la aparición o progresión de nefrocalcinosis. Debido a que la hipercalciuria idiopática es una condición metabólica innata, los aspectos dietéticos deberán ser controlados durante toda la vida con el fin de disminuir el riesgo de desarrollar cálculos renales y otros problemas asociados.

Bibliografía
1. Bergsland KJ, Coe FL, White MED et al. Urine risk factors in children with calcium kidney stones and their siblings. Kidney Int 2012; 81:1140.
2. González-Lamuño D, Hipercalciuria. Pediatr Integral 2017; XXI (8): 529 –540.
3. Pak CY, Sakhaee K, Moe OW, Poindexter J, Adams-Huet B, Pearle MS, Zerwekh JE, Preminger GM, Wills MR, Breslau NA, Bartter FC, Brater DC, Heller HJ, Odvina CV, Wabner CL, Fordtran JS, Oh M, Garg A, Harvey JA, Alpern RJ, Snyder WH, Peters PC. Defining hypercalciuria in nephrolithiasis. Kidney Int. 2011; 80(7):777-82.
4. Pozdzik A, Maalouf N, Letavernier E, Brocheriou I, Body JJ, Vervaet B, Van Haute C, Noels J, Gadisseur R, Castiglione V, Cotton F, Gambaro G, Daudon M, Sakhaee K. Meeting report of the "Symposium on kidney stones and mineral metabolism: calcium kidney stones in 2017". J Nephrol. 2019; 32(5):681-698.
5. Vieira MS, Francisco PC, Hallal ALLC, Penido MGMG, Bresolin NL. Association between dietary pattern and metabolic disorders in children and adolescents with urolithiasis. J Pediatr (Rio J). 2020; 96(3):333-340.
6. Martínez García M, Trincado Aznar P, Pérez Fernández L, Azcona Monreal I, López Alaminos ME, Acha Pérez J, Albero Gamboa R. A comparison of induced effects on urinary calcium by thiazides and different dietary salt doses: Implications in clinical practice. Nefrologia. 2019; 39(1):73-79.
7. Quiñones-Vázquez S, Liriano-Ricabal MDR, Santana-Porbén S, Salabarría-González JR. Calcium-creatinine ratio in a morning urine sample for the estimation of hypercalciuria associated with non-glomerular hematuria observed in children and adolescents. Bol Med Hosp Infant Mex. 2018; 75(1):41-48.
8. Weisinger JR. New insights into the pathogenesis of idiopathic hypercalciuria: The role of bone. Kidney Int 1996; 49: 1507-1518.
9. García Nieto VM, Rodrigo MD. Hipercalciuria idiopática, ¿cómo se sale del laberinto? An Esp Pediatr. 1997; 47:568-74.
10. Leslie SW, Sajjad H, Bashir K. 24-Hour Urine Testing for Nephrolithiasis Interpretation. [Updated 2021 Jun 5]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482448/
11. Hillman LS, Chow W, Salmon S, et al. Vitamin D metabolism, mineral homeostasis and bone mineralization in term infants fed human milk, cow milk-based formula or soy-based formula. J Pediatr 1988;112:864–74.
12. Minisola S, Gianotti L, Bhadada S, Silverberg SJ. Classical complications of primary hyperparathyroidism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2018;32(6):791-803.
13. Negri AL, Spivacow R, Del Valle E, Fradinger E, Marino A, Zanchetta JR. Renal phosphate leak in patients with idiopathic hypercalciuria and calcium nephrolithiasis. Urol Res. 2003; 31(6):378-81.
14. Doizi S, Poindexter JR, Pearle MS, Blanco F, Moe OW, Sakhaee K, Maalouf NM. Impact of Potassium Citrate vs Citric Acid on Urinary Stone Risk in Calcium Phosphate Stone Formers. J Urol. 2018; 200(6):1278-1284.
15. García-Nieto V, Monge Zamorano M, Rodrigo Jiménez MD, Callejón Callejón A, Gaspar Guardado A, García Rodríguez VE. Estudio evolutivo de la densidad mineral ósea en niños diagnosticados de hipercalciuria idiopática. Su relación con la calciuria y con la eliminación urinaria de desoxipiridinolina, determinadas en dos momentos del día. Nefrología 2004; 24: 610.
16. Srivastava T, Schwaderer A. Diagnosis and management of hypercalciuria in children. Curr Opin Pediatr. 2009; 21(2):214-9.
17. Srivastava T, Alon US. Pathophysiology of hypercalciuria in children. Pediatr Nephrol 2007; 22: 1659-1673.
18. Alon US. The Effects of Diuretics on Mineral and Bone Metabolism. Pediatr Endocrinol Rev. 2018; 15(4):291-297.
19. Barrios E, Hernández González MJ, Rodrigo Jiménez MD, Armas Suárez S, Claverie-Martín F, García-Nieto V. Efectiveness of treatment with bisphosphonates in childhood osteoporosis. Pediatr Nephrol 2006; 21: 1588.
20. Escribano J, Balaguer A, Roqué M, Feliu A, Ferre N. Dietary interventions for preventing complications in idiopathic hypercalciuria. Cochrane Database Syst Rev. 2013;2:CD006022.