Redacción Farmacosalud.com

Un trabajo liderado por el Instituto de Investigación del Hospital del Mar (Barcelona), con el Cima Universidad de Navarra, y con la colaboración de la Universitat Pompeu Fabra (Barcelona), ha permitido identificar a un grupo de pequeñas moléculas exclusivas de tumores de hígado que se pueden convertir en la llave para desarrollar vacunas contra el cáncer. Se trata de microproteínas, unas proteínas de un tamaño muy pequeño, que sólo expresan las células tumorales. Esto puede resultar en la activación de las células inmunitarias contra el tumor. El estudio lo publica la revista ‘Science Advances’¹.

Gracias a la integración de datos tumorales y de tejido sano de más de cien pacientes con cáncer de hígado, los investigadores responsables del trabajo han identificado este conjunto de microproteínas. De hecho, estas pequeñas moléculas se generan a partir de genes que hasta hace poco se creía que no tenían capacidad para codificar proteínas.

Combinación de transcriptómica, translatómica y proteómica
“En los últimos años, cada vez se está prestando más atención a este grupo de genes que, a causa de su corta longitud o poca expresión, se han considerado como genes sin capacidad para dar lugar a moléculas proteínicas. Nuevas técnicas han permitido descubrir que un conjunto de estos genes sí puede originar proteínas pequeñas”, comenta la Dra. Mar Albà, investigadora ICREA del Instituto de Investigación del Hospital del Mar. Para hacerlo posible se ha utilizado una combinación de diferentes técnicas computacionales como la transcriptómica, la translatómica y la proteómica, juntamente con experimentos de laboratorio encaminados a estudiar la respuesta inmunitaria.

El desarrollo de vacunas contra el cáncer se basa en la capacidad del sistema inmunitario de reconocer como extraño aquello que no forma parte del cuerpo. Las mutaciones que tienen lugar en las células cancerosas generan péptidos foráneos, que alertan al sistema inmune. Pero el problema reside en aquellos tipos de cáncer que tienen tasas de mutación bajas, como lo es el cáncer de hígado. El estudio de microproteínas, que hasta ahora eran difíciles de detectar, es una alternativa. “Este trabajo demuestra que hay un número importante de microproteínas expresadas exclusivamente en las células del tumor que podrían funcionar para desarrollar nuevos tratamientos”, explica la Dra. Marta Espinosa Camarena, científica del Instituto de Investigación del Hospital del Mar.

“Algunas de estas microproteínas son capaces de estimular el sistema inmunitario”
“Hemos visto que algunas de estas microproteínas son capaces de estimular el sistema inmunitario, que podría generar una respuesta contra las células cancerosas. Esta respuesta la podemos aumentar con vacunas, parecidas a las del coronavirus, pero que producen esas microproteínas. Dichas vacunas podrían parar o reducir el crecimiento de los tumores”, dice la Dra. Puri Fortes, investigadora del CIMA y del CIBERehd. En este caso, a diferencia de otros tipos de sueros vacunales que se basan en mutaciones específicas de cada paciente, este tratamiento se podría utilizar en diversas personas, ya que se ha visto que la misma microproteína se expresa en diversos pacientes.

La administración de las hipotéticas vacunas podría ser relativamente sencilla, a pesar de que todavía no se ha puesto en marcha la investigación para su aplicación. “Ese es nuestro objetivo”, indican las investigadoras.

Unas cajas moleculares reducen la toxicidad de fármacos anticancerígenos

Por otra parte, un equipo de la Universitat Politècnica de València (UPV), el área de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina del CIBER (CIBER-BBN) y la Universidad de Edimburgo (Escocia, en Reino Unido) ha diseñado una estrategia basada en el uso de sistemas moleculares para la encapsulación y liberación de fármacos con posibles aplicaciones en futuras terapias contra el cáncer. En su estudio encapsularon un medicamento anticancerígeno en una caja molecular que responde a cambios de pH y comprobaron su eficacia contra células cancerígenas. Sus resultados se han publicado en la revista ‘Chemical Science’².

Las cajas moleculares son estructuras que envuelven completamente las moléculas huésped, encapsulando en este caso un fármaco y dejándolo en un estado inactivo para su posterior su liberación -recuperando la actividad-. El nuevo trabajo, que se ha desarrollado como parte del proyecto de tesis doctoral de Giovanni Montà, ha permitido iniciar una novedosa línea de investigación para aplicaciones biológicas. “En nuestra investigación, evaluada en pruebas in vitro en células, hemos realizado un análisis comparativo entre dos cajas análogas: una caja metalo-orgánica y otra caja orgánica. Se trata de un estudio único, de gran relevancia para poder avanzar qué tipo de caja es mejor para aplicaciones biológicas y, en este caso concreto, para luchar contra esas células cancerígenas”, explica Montà.

La caja molecular orgánica tiene mejores propiedades que la caja metalo-orgánica, y permite administrar mejor el fármaco debido a su ausencia de toxicidad. “Además, la caja orgánica administra el fármaco anticancerígeno doxorrubicina de forma eficaz a las células, preservando la actividad citotóxica de este fármaco anticancerígeno”, apunta David Bastante, investigador predoctoral en el IDM-UPV.

Saruparib muestra una potente y duradera actividad antitumoral

Por último, un estudio liderado por el Grupo de Terapéutica Experimental del Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO) en colaboración con el Grupo de Genética del Cáncer Hereditario y el Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron (Barcelona), demuestra que el inhibidor selectivo de PARP1 saruparib (AZD5305) genera una respuesta antitumoral más potente y duradera que olaparib, un inhibidor de primera generación actualmente aprobado para su uso en la clínica, en modelos derivados de pacientes con alteraciones en la vía de reparación del ADN mediante BRCA1/2³.

En concreto, saruparib ha mostrado una tasa de respuesta completa del 75% en modelos preclínicos derivados de pacientes, frente al 37% observado con olaparib, un inhibidor de PARP1 y PARP2 de primera generación ya aprobado para su uso en la práctica clínica.

“Al tratarse de un inhibidor altamente selectivo de PARP1, se espera menos toxicidad y más facilidad para combinarlo con quimioterapia u otros tratamientos dirigidos”, explica la Dra. Violeta Serra, jefa del Grupo de Terapéutica Experimental del VHIO que ha liderado el nuevo trabajo, publicado en la revista ‘Genome Medicine’.

Saruparib ya se está evaluando en personas en el ensayo clínico de fase 1/2a PETRA, en el que el Hospital Universitario Vall d’Hebron participa de la mano de la Dra. Judith Balmaña, oncóloga de la unidad de cáncer de mama y jefa del Grupo de Genética de Cáncer Hereditario del VHIO. Este ensayo tiene como objetivo determinar si el tratamiento con saruparib, en monoterapia o en combinación con otros fármacos, es seguro, tolerable y tiene actividad antitumoral en sujetos con tumores sólidos avanzados que presentan alteraciones en la vía de reparación del ADN mediante BRCA1/2.

Referencias
1. Camarena ME, Theunissen P, Ruiz M, Ruiz-Orera J, Calvo-Serra B, Castelo R, et al. Microproteins encoded by non-canonical ORFs are a major source of tumor-specific antigens in a liver cancer patient meta-cohort. Science Advances. 2024, in press. DOI: 10.1126/sciadv.adn3628
2. Montà-González G, Bastante-Rodríguez D, García-Fernández A, Lusby P, Martínez-Máñez R, Martí-Centelles V. Comparing Organic and Metallo-Organic Hydrazone Molecular Cages as Potential Carriers for Doxorubicin Delivery. Chem. Sci. 2024, ASAP. DOI: 10.1039/D4SC02294G.
3. Herencia-Ropero A, Llop-Guevara A, Staniszewska AD, Domènech-Vivó J, García-Galea E, Moles-Fernández A, et al. The PARP1 selective inhibitor saruparib (AZD5305) elicits potent and durable antitumor activity in patient-derived BRCA1/2-associated cancer models. Genom Med. 2024;16:107. https://doi.org/10.1186/s13073-024-01370-z