Redacción Farmacosalud.com

Investigadores del Hospital Sant Joan de Déu Barcelona (Esplugues de Llobregat, en Barcelona) han descubierto que el tratamiento con acetazolamida permite mejorar notablemente la estabilidad de los niños que padecen una enfermedad metabólica llamada PMM2-CDG (fosfomanomutasa 2). El estudio relativo al hallazgo se ha publicado en ‘Annals of Neurology’. El objetivo del trabajo -un ensayo clínico fase 2- era, principalmente, valorar la seguridad del fármaco. Esto es así porque se trata de un medicamento nunca utilizado para esta indicación, lo que se conoce como un uso ‘fuera de ficha técnica’. “Sin embargo, en muchos pacientes sí vimos una mejoría de los síntomas cerebelosos. Algunos de ellos no eran capaces de mantenerse de pie más de 3 segundos y lograron alcanzar el minuto, y muchos de ellos aumentaron su velocidad de habla”, argumenta la Dra. Mercedes Serrano, investigadora del Institut de Recerca [Instituto de Investigación] Sant Joan de Déu.

“Esto puede colaborar en una mejora en su funcionalidad en el día a día, pero, dado que el daño cerebeloso es irreversible, no puede restaurar todos los síntomas de la enfermedad. Hay que seguir estudiando e investigando”, explica Serrano, que ha coliderado el estudio junto con el científico Antonio Martínez-Monseny .

Un medicamento que cuesta dos euros
Los niños con PMM2-CDG padecen un síndrome cerebeloso que les provoca una inestabilidad al caminar, falta de coordinación motriz y problemas de lenguaje y de concentración similares al cuadro cerebeloso producido por la intoxicación etílica o típica borrachera. Hasta ahora no se disponía de ningún tratamiento para combatir unos síntomas que incapacitan a los pacientes de una manera importante en su vida cotidiana.

La acetazolamida tiene un coste de dos euros y está indicada para el tratamiento del mal de montaña, la insuficiencia cardíaca, el glaucoma o la epilepsia. Ahora ya se sabe que también resulta eficaz para el tratamiento del síndrome cerebeloso que causa temblores y problemas de estabilidad a los menores afectados de PMM2-CDG. “La lástima es que es un fármaco superado en muchas de sus indicaciones por otros de nueva generación y el retorno para la farmacéutica es escaso. Esperamos que siga mucho tiempo en el mercado. Pero nuestra idea es conocer mejor el mecanismo de acción de la acetazolamida y conseguir encontrar otro fármaco más dirigido y que sea bien tolerado a largo plazo”, señala Serrano.

PMM2-CDG es una patología causada por un error congénito del metabolismo, en concreto, por una deficiencia congénita de glicosilación de proteínas (de este grupo de deficiencias ya se conocen más de 120 enfermedades pero la PMM2-CDG es la más frecuente). Se trata de una enfermedad rara que afecta a unos 70 pacientes en España. En un 30% de los casos, los niños sufren un grado severo y multiorgánico de la enfermedad que puede resultar fatal. De forma invariable, todos los pacientes presentan un síndrome cerebeloso en diferente grado que se manifiesta con un cuadro similar al de una intoxicación etílica o borrachera: caminan de manera inestable, hablan arrastrando las palabras, no controlan el movimiento de las manos, los ojos...

Además, estos niños corren un riesgo elevado de sufrir stroke-like, episodios que para el médico pueden parecerse a un infarto cerebral (obnubilación, crisis epilépticas, parálisis ...) pero que no lo son y, por ello, requieren un tratamiento diferente. Los stroke-like se dan en algunas canalopatías, afecciones en las que unas proteínas que regulan la entrada y salida de moléculas en las neuronas no funcionan adecuadamente. En algunas canalopatías resulta eficaz el tratamiento con acetazolamida y, por ello, los investigadores llegaron a la conclusión de que también podía ser efectivo para los niños afectados de PMM2-CDG.

A la espera de comprobar la eficacia del medicamento a largo plazo
Durante seis meses, en coordinación con médicos de toda España que atienden pacientes con esta enfermedad, los investigadores suministraron acetazolamida a 23 niños de Madrid, Galicia, Navarra, Castilla-León, Andalucía, Aragón, Canarias, Andorra y Cataluña afectados de PMM2-CDG. De ellos, 20 mejoraron. Pasados los seis meses, a la mitad de estos niños les retiraron la medicación durante cinco semanas para comparar su evolución con la de los menores que siguieron recibiendo acetazolamida, y evaluar si la mejora que habían experimentado era atribuible o no al tratamiento farmacológico. Los resultados evidenciaron que los niños que habían seguido tomando el medicamento permanecían estables. Por el contrario, los pacientes a los que se les había retirado empeoraron hasta volver a la situación inicial.

Para poder valorar el efecto a largo plazo de acetazolamida en los niños con PMM2-CDG -si ese efecto se mantiene o se incrementa- es necesario diseñar y llevar a cabo un ensayo en Fase 3. “Estamos trabajando con un grupo internacional de médicos para realizarlo. En los estudios Fase 3 el seguimiento es más prolongado, e idealmente la muestra de pacientes debería ser más grande. Hablamos de una enfermedad rara, factor que es una gran limitación”*, expone Serrano.

Para el estudio ya publicado hubo que utilizar pastillas de acetazolamida por requerimiento de la AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios), pero en general -en el uso en pediatría- se suele recurrir a la fórmula magistral, que permite ajustar mejor la dosis a cada niño, por ejemplo en función de su peso y tolerancia. “Es una formulación sencilla y accesible en todos los ámbitos”, afirma.

La investigación sobre el fármaco y la PMM2-CDG ha sido posible gracias a donaciones de la Fundación Inocente Inocente, Torrons (turrones) Vicens y la Asociación Española Síndrome CDG (AESCDG).

* Una limitación en términos de investigación

Estudio de referencia
Martínez‐Monseny AF, Bolasell M, Callejón‐Póo L, et al. AZATAX: Acetazolamide safety and efficacy in cerebellar syndrome in PMM2 congenital disorder of glycosylation (PMM2‐CDG). Annals of Neurology.  2019. https://doi.org/10.1002/ana.25457  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ana.25457