Redacción Farmacosalud.com
GSK informa que los ensayos pivotales de fase III EAGLE-2 y EAGLE-3 en los que se evalúa gepotidacina, un tratamiento en investigación para las infecciones del tracto urinario no complicadas (uUTI por sus siglas en inglés) en mujeres adultas y adolescentes, detendrá el reclutamiento antes de lo esperado por la eficacia observada por un Comité de Monitorización de Datos Independiente (IDMC). Esta decisión se basó en un análisis intermedio pre-planificado de los datos de eficacia y seguridad en más de 3.000 pacientes de estos ensayos.
EAGLE-2 y EAGLE-3 cumplieron con el objetivo primario de eficacia: la resolución clínica y microbiológica combinada después del tratamiento en la visita de prueba de curación (TOC) para gepotidacina versus nitrofurantoína en pacientes con una uUTI confirmada y un uropatógeno sensible a la nitrofurantoína. La revisión del IDMC no identificó ningún problema de seguridad. El reclutamiento para ambos ensayos ahora está cerrado y las visitas finales de los estudios y la recopilación de datos se han adelantado para llevarse a cabo durante el primer trimestre de 2023. GSK trabajará con las autoridades regulatorias para comenzar las presentaciones de los dosieres de registro para gepotidacina en el primer semestre de 2023. Los resultados completos también serán enviados para su presentación en un congreso científico y para su publicación en una revista revisada por pares en 2023.
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Gentileza del Centro Nacional de Microbiología. Instituto de Salud Carlos III de Madrid
Cistitis aguda
Las uUTI son una de las infecciones más comunes en la sociedad1. La incidencia anual de uUTI (o cistitis aguda) en mujeres es del 12% y del 20% en mujeres mayores de 65 años, siendo el 30-44% de los episodios de uUTI recurrentes1-3.
La bacteria Escherichia coli (e. coli) es la causa principal de la uUTI, pero están apareciendo resistencias cada vez mayores a los antibióticos que se usan actualmente4,5, lo que deja a los profesionales sanitarios con menos opciones orales para tratar a sus pacientes6. Como resultado, existe la necesidad de desarrollar nuevos antibióticos orales que puedan ayudar a tratar las infecciones urinarias y a combatir la resistencia a los antimicrobianos (RAM). Esto es especialmente importante si tenemos en cuenta que no se han desarrollado nuevas clases de antibióticos orales para las uUTI durante más de 20 años2,7.
El programa clínico de fase III para gepotidacina en adultos y adolescentes comprende tres ensayos:
• EAGLE-2 (ensayo de no inferioridad para uUTI, 204989) compara la eficacia y seguridad de la gepotidacina (1.500 mg administrados por vía oral dos veces al día durante 5 días) con la nitrofurantoína (100 mg administrados por vía oral dos veces al día durante cinco días). La duración del ensayo para los participantes es de aproximadamente 28 días. El objetivo primario es la respuesta clínica y microbiológica combinada en la visita de TOC en pacientes con ciertos uropatógenos.
• EAGLE-3 (ensayo de no inferioridad para uUTI, 212390) compara la eficacia y la seguridad de la gepotidacina (1.500 mg administrados por vía oral dos veces al día durante 5 días) con la nitrofurantoína (100 mg administrados por vía oral dos veces al día durante 5 días). La duración del ensayo para los participantes es de aproximadamente 28 días hasta el seguimiento. El objetivo primario es la respuesta clínica y microbiológica combinada en la visita de TOC en pacientes con ciertos uropatógenos.
Laboratorio
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Gentileza del Centro Nacional de Microbiología. Instituto de Salud Carlos III de Madrid
• EAGLE-1 (ensayo de no inferioridad para gonorrea urogenital, BTZ116577) compara la eficacia y la seguridad de la gepotidacina (3.000 mg administrados por vía oral en el sitio del ensayo durante la visita inicial seguido de la autoadministración de una segunda dosis oral de 3.000 mg como paciente ambulatorio de 10 a 12 horas después de la primera dosis) a una dosis única intramuscular de 500 mg de ceftriaxona más una dosis única oral de 1 g de azitromicina en aproximadamente 600 pacientes con gonorrea no complicada causada por la bacteria Neisseria gonorrhoeae (NG). La duración del ensayo es de aproximadamente 21 días.
En la visita de TOC, el objetivo primario es la erradicación bacteriana confirmada por cultivo de NG del tracto urogenital. El ensayo EAGLE-1 está investigando la gepotidacina para el tratamiento de la gonorrea urogenital no complicada y está en curso.
Primer antibiótico bactericida dentro de la clase triazaacenaftileno
España está participando en el desarrollo clínico de gepotidacina. En concreto, en el estudio EAGLE-2 con 21 pacientes reclutados por 8 centros en 4 Comunidades Autónomas: Andalucía, Cataluña, Comunidad Valenciana y Madrid.
Gepotidacina es un nuevo antibiótico bactericida en fase de investigación, primero dentro de la clase triazaacenaftileno, que inhibe la replicación del ADN bacteriano mediante un mecanismo de acción característico8,9: se une por igual e independientemente a dos enzimas topoisomerasas de tipo II diferentes10. Esto proporciona actividad contra la mayoría de las cepas de E. coli y S. saprophyticus, incluidos los aislados resistentes a los antibióticos actuales11,12. Debido a la unión igual e independiente de ambas enzimas, se necesitan mutaciones en ambas enzimas para afectar significativamente la susceptibilidad a la gepotidacina, lo que dificulta el desarrollo de nuevas resistencias a este nuevo antibiótico.
Referencias
1. Hooton TM. Uncomplicated Urinary Tract Infection. N Engl J Med. 2012;366:1028-37.
2. Rich SN, Klann EM, Almond CR, Larkin EM, Nicolette G, Ball JD. Associations between antibiotic prescriptions and recurrent urinary tract infections in female college students. Epidemiology and Infection. 2019;147.
3. Medina M, Castillo-Pino E. An introduction to the epidemiology and burden of urinary tract infections. Therapeutic Advances in Urology. 2019;11:175628721983217.
4. WHO. Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics. 2017.
5. CDC. Antibiotic resistance threats in the United States. 2019. Available from: https://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/threats-report/2019-ar-threats-report-508.pdf [Accessed October 2022].
6. Kaye KS, et al. Clin Infect Dis. 2021;73(11):1992-1999
7. 2020 Antibacterial agents in clinical and preclinical development: an overview and analysis. Geneva: World Health Organization; 2021. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
8. Gibson EG, et al. ACS Infect Dis 2019;5(4):570−581
9. Bax BD, et al. Nature 2010;466(7309):935–940.
10. Oviatt A, et al. Poster #L0178 presented at ECCMID, 23–26 Apr, 2022, Lisbon, Portugal.
11. Biedenbach DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother 2016;60(3):1918–1923
12. Mushtaq S, et al. Poster #P1849 presented at ECCMID, 13–16 April, 2019, Amsterdam, The Netherlands.
