Redacción Farmacosalud.com

Vertex Pharmaceuticals anuncia que el Comité de Productos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha emitido una opinión positiva para la aprobación condicional de Casgevy^® (exagamglogene autotemcel [exa-cel]), una terapia de edición génica con CRISPR/Cas9 para el tratamiento de la enfermedad de células falciformes (ECF) grave y la beta talasemia dependiente de transfusión (TDT).

Una vez que se apruebe, exa-cel se convertirá en la única terapia génica para los pacientes de la Unión Europea, mayores de 12 años, afectados por ECF grave que presentan crisis vaso-oclusivas (CVO) recurrentes o afectados por TDT para quienes el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) sea adecuado, pero no se disponga de un donante de células madre hematopoyéticas emparentado compatible con el antígeno leucocitario humano adecuado. La decisión de aprobación por parte de la Comisión Europea se espera en febrero de 2024.

La ECF acorta la vida y la TDT es potencialmente mortal
“Existe la necesidad urgente de nuevos tratamientos para la beta talasemia y la enfermedad de células falciformes, ya que las personas con estas enfermedades siguen teniendo una esperanza de vida más corta que la población general y una calidad de vida deteriorada”, asegura la Dra. Elena Cela, jefa de Hemato-oncología pediátrica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Madrid), y responsable del registro español de hemoglobinopatías. “He objetivado en los ensayos el impacto que exa-cel puede tener en la vida de los pacientes y espero que, tras su evaluación, pueda ser aprobado en la Unión Europea”, agrega.

La enfermedad de células falciformes o ECF es una afección genética debilitante, progresiva y que acorta la vida. Los pacientes con ECF presentan puntuaciones de calidad de vida relacionada con la salud muy inferiores a las de la población general y un uso significativo de recursos sanitarios. La ECF afecta a los glóbulos rojos, esenciales para transportar oxígeno a todos los órganos y tejidos del cuerpo. Esta patología causa un dolor intenso, puede dañar los órganos y acorta la esperanza de vida debido a la deformación o ‘falciformidad’ de los glóbulos rojos.

El principal síntoma clínico de la ECF son las crisis vaso-oclusivas (CVO), causadas por la obstrucción de los vasos sanguíneos a causa de los hematíes falciformes, que provocan un dolor intenso y debilitante que puede aparecer en cualquier parte del cuerpo y en cualquier momento. La ECF requiere un tratamiento de por vida y un uso significativo de los recursos sanitarios y, en última instancia, provoca una reducción de la esperanza de vida, una disminución del bienestar y una caída de los ingresos y productividad de los pacientes a lo largo de la vida. En Europa, la edad media de fallecimiento de los enfermos de ECF se sitúa en torno a los 40 años. El trasplante de células madre de un donante compatible es una opción curativa, pero sólo está disponible para una pequeña parte de las personas con ECF debido a la falta de donantes disponibles.

La beta talasemia dependiente de transfusión o TDT es una enfermedad genética grave y potencialmente mortal. Estos pacientes presentan puntuaciones de calidad de vida relacionada con la salud inferiores al de la población general, y un uso significativo de los recursos sanitarios. La TDT requiere de transfusiones de sangre frecuentes y terapia de quelación de hierro de por vida. A causa de la anemia, las personas afectadas pueden experimentar fatiga y dificultad para respirar, y los bebés pueden desarrollar retraso del crecimiento, ictericia y problemas de alimentación. Las complicaciones de la beta talasemia también pueden incluir un agrandamiento del bazo, el hígado y/o el corazón, deformidad ósea y retraso de la pubertad.

La TDT requiere tratamiento toda la vida y un uso significativo de los recursos sanitarios y, en última instancia, provoca una reducción de la esperanza de vida, una disminución del bienestar y una caída de los ingresos y productividad de los pacientes a lo largo de la vida. En Europa, la edad media a la que fallecen las personas con TDT oscila entre los 50 y los 55 años. El trasplante de células madre de un donante compatible es una opción curativa, pero sólo está disponible para una pequeña parte de personas con TDT debido a la falta de donantes disponibles.

Exa-cel: altos niveles de hemoglobina fetal
Exagamglogene autotemcel [exa-cel] es una terapia celular ‘ex vivo’, no viral, editada mediante CRISPR/Cas9 para individuos elegibles con ECF o TDT, en la que las células madre progenitoras hematopoyéticas del propio paciente se editan en la región potenciadora específica eritroide del gen BCL11A mediante la rotura precisa de la doble cadena. Esta edición da lugar a la producción de altos niveles de hemoglobina fetal (HbF; hemoglobina F) en los glóbulos rojos. La HbF es la forma de la hemoglobina transportadora de oxígeno que está presente de forma natural durante el desarrollo fetal y que cambia a la forma adulta de hemoglobina tras el nacimiento. Se ha demostrado que exa-cel reduce o elimina las CVO en los pacientes con ECF y alivia las necesidades de transfusión en aquellos que tienen TDT.

Exa-cel está aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de personas a partir de 12 años con ECF que presentan CVO recurrentes. La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido, concedió a esta terapia de edición génica una autorización de comercialización condicional en Gran Bretaña para pacientes mayores de 12 años con ECF caracterizada por CVO recurrentes o TDT, para los que el trasplante de células madre hematopoyéticas es adecuado pero no se dispone de un donante de células madre hematopoyéticas emparentado compatible con el antígeno leucocitario humano.

Las autorizaciones condicionales de comercialización (CMAs, por sus siglas en inglés) se conceden a medicamentos que satisfacen una necesidad médica significativa no cubierta, como las enfermedades graves o potencialmente mortales para las que no se dispone de tratamientos satisfactorios o que ofrecen una ventaja terapéutica importante. Esta condición se concede cuando aún no se dispone de datos clínicos completos, debido a que las ventajas del fármaco para atender una necesidad significativa no cubierta superan la necesidad de datos que estarán disponibles en un futuro. Estas autorizaciones son válidas durante un año y renovables anualmente con una revisión reglamentaria continua de los datos.

Marstacimab reduce significativamente los sangrados en hemofilia A y B

Por otro lado, Pfizer ha presentado los resultados de su ensayo clínico pivotal BASIS (NCT03938792), que evalúa marstacimab para el tratamiento de pacientes con hemofilia A grave y hemofilia B de moderadamente grave a grave sin inhibidores del factor VIII (FVIII) o del factor IX (FIX). Los resultados han demostrado un efecto estadística y clínicamente significativo sobre la tasa anualizada de sangrado, reduciéndose dicha tasa en un 35% en comparación con la profilaxis de rutina y en un 92% frente al tratamiento a demanda en pacientes con hemofilia A y B sin inhibidores. Estos resultados han sido presentados en el 65º Congreso Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), celebrado en San Diego, Estados Unidos.

Tras 12 meses con tratamiento activo, en los pacientes que decidieron seguir recibiendo marstacimab en el estudio de extensión a largo plazo, se observó una disminución consistente de la tasa de sangrado en comparación con el tratamiento a demanda y una mayor reducción numérica en comparación con la profilaxis de rutina. Ello, tras 16 meses adicionales de seguimiento.

Novedades con respecto a daratumumab y talquetamab en mieloma múltiple

De acuerdo con Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson, los primeros datos del estudio fase 3 PERSEUS evidencian una mejora significativa con un régimen cuádruple de inducción/consolidación basado en una formulación subcutánea (SC) de DARZALEX^® (daratumumab) y un régimen doble de mantenimiento para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico (MMND) candidatos a trasplante¹.

En PERSEUS se ha observado que el tratamiento de inducción y consolidación con daratumumab SC en combinación con bortezomib, lenalidomida y dexametasona (D-VRd), seguido de mantenimiento con daratumumab SC y lenalidomida (D-R), redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 58% (Hazard Ratio [HR], 0,42; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,30-0,59; P<0,0001), en comparación con bortezomib, lenalidomida y dexametasona (VRd) por sí solos, seguidos de mantenimiento con lenalidomida (R)¹.

En paralelo, la misma compañía informa que el estudio fase 1/2 MonumenTAL-1 de ▼TALVEY^® (talquetamab) en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario (MMRR) muestra que los pacientes tratados con talquetamab fueron tratados posteriormente de forma eficaz con varias clases de terapias, incluyendo una terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dirigida al antígeno de maduración de células B (BCMA) y anticuerpos biespecíficos frente a BCMA y a la proteína 5 de tipo receptor Fc (FcRH5)². Los pacientes recibieron al menos un tratamiento posterior contra el mieloma después de talquetamab, incluidos regímenes basados en quimioterapia (n=48); un inhibidor del proteasoma (IP), un agente inmunomodulador (IMiD) u otro régimen con antineoplásicos (n=44); regímenes con anticuerpos monoclonales anti-CD38 (n=27); anticuerpos biespecíficos (n=23; n=19 anti–BCMA; n=4 anti–FcRH5); terapia CAR-T (n=17; incluidos n=9 que recibieron CAR-T anti–BCMA), o conjugados fármaco-anticuerpo anti-BCMA (n=9).

Las personas tratadas con talquetamab que posteriormente recibieron otras clases de terapias pudieron alcanzar una respuesta, incluido un 65% (11/17) de los pacientes que recibieron una terapia CAR-T subsecuente, de los cuales el 35% alcanzó una respuesta completa (RC) o mejor. Los enfermos tratados con anticuerpos biespecíficos anti-BCMA como primer tratamiento subsecuente después de talquetamab alcanzaron una tasa de respuesta global (TRG) del 58% (11/19) y el 75% (3/4) respondió al tratamiento con anticuerpo biespecífico anti-FcRH5 como primer tratamiento subsecuente².

Buenos datos de epcoritamab frente al linfoma folicular en recaída o refractario

Por su parte, AbbVie y Genmab comunican los datos de la cohorte de ampliación de la dosis del ensayo clínico fase 1/2 EPCORE NHL-1, según los cuales los adultos con linfoma folicular (LF) en recaída/refractario (R/R) que recibieron dos o más líneas de tratamiento previo, presentaron respuestas profundas y duraderas con elevadas tasas de respuesta global (TRG) y respuesta completa (RC) cuando fueron tratados con epcoritamab, un anticuerpo biespecífico administrado por vía subcutánea que se une a los linfocitos T.

Más de la mitad de los pacientes que respondieron al tratamiento en el estudio continuaban siendo respondedores en el momento del análisis (aún no se había alcanzado la mediana de la duración de la respuesta). Los datos actualizados de este ensayo clínico incluyen una pauta posológica escalonada optimizada, que muestra una menor incidencia y gravedad del síndrome de liberación de citocinas (SLC), un efecto secundario de los tratamientos inmuno-oncológicos.

• Tras una mediana de seguimiento de 17,4 meses, la TRG, el objetivo principal del estudio fue del 82%, con una tasa de RC del 63%; la mediana de tiempo hasta la respuesta y RC fue de 1,4 meses y 1,5 meses, respectivamente.
• Entre los subgrupos de alto riesgo preespecificados, como los pacientes refractarios a los tratamientos previos (doble refractarios [70%] o refractarios al último tratamiento previo [69%], entre otros), la TRG y la tasa de RC fueron en general consistentes con las de la población total del estudio.
• La mediana de la duración de la respuesta y la duración de la RC aún no se habían alcanzado.
• Se estima que el 85% y el 74% de los enfermos que obtuvieron una RC seguían respondiendo al tratamiento a los 12 y los 18 meses, respectivamente.

Glofitamab y mosunetuzumab, combinación eficaz frente a linfomas

Por último, Roche aporta nuevos datos de su programa de investigación con anticuerpos biespecíficos CD20xCD3 que captan células T, incluyendo ocho presentaciones orales. A partir del seguimiento de 32 meses y 3 años de dos estudios pivotales para tratamientos de duración fija de Columvi^® (glofitamab) y Lunsumio^® (mosunetuzumab), respectivamente, los datos muestran que se mantuvieron las remisiones en la mayoría de los pacientes con linfomas que había recibido muchos tratamientos previamente^3,4.

Asimismo, los nuevos datos en fase temprana de los nuevos regímenes combinados Columvi o Lunsumio avalan la investigación en marcha en estudios fase III en líneas anteriores de linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) y linfoma folicular (LF)^5-8.

Referencias
1. Sonneveld P, et al. Phase 3 randomized study of daratumumab (DARA) + bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone (D-VRd) versus VRd alone in patients (Pts) with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) who are eligible for autologous stem cell transplantation (ASCT): primary results of the PERSEUS trial. 2023 ASH Annual Meeting – American Society of Hematology. December 2023.
2. Sanchez L et al. Clinical Outcomes of Subsequent Therapies in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Following Talquetamab Treatment: Analyses from the Phase 1/2 MonumenTAL-1 Study. 2023 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting. December 2023.
3. Hutchings M, et al. Glofitamab Monotherapy in Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma: Extended Follow-Up from a Pivotal Phase II Study and Subgroup Analyses in Patients with Prior Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy and by Baseline Total Metabolic Tumor Volume. Presented at: ASH Annual Meeting and Exposition; 2023 Dec 9-12. Abstract #433.
4. Schuster S, et al. Mosunetuzumab Monotherapy Continues to Demonstrate Durable Responses in Patients with Relapsed and/or Refractory Follicular Lymphoma after ≥2 Prior Therapies: 3-Year Follow-up from a Pivotal Phase II Study. Presented at: ASH Annual Meeting and Exposition; 2023 Dec 9-12. Abstract #603.
5. Budde E, et al. Mosunetuzumab Plus Polatuzumab Vedotin Demonstrates a Favorable Safety Profile and Efficacy in Patients (Pts) with Relapsed or Refractory (R/R) Large B-Cell Lymphoma (LBCL): Primary Analysis of a Phase Ib/II Study. Presented at: ASH Annual Meeting and Exposition; 2023 Dec 9-12. Abstract #613.
6. Topp M, et al. Glofitamab Plus R-CHOP Induces High Response Rates with a Manageable Safety Profile in Patients with Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): A 12-Month Analysis from a Phase Ib Study. Presented at: ASH Annual Meeting and Exposition; 2023 Dec 9-12. Abstract #3085.
7. Flinn I, et al. Subcutaneous Mosunetuzumab Is Active and Has a Manageable Safety Profile in Patients with Previously Untreated, Low-Tumor Burden Follicular Lymphoma: Initial Results from the Phase II Morningsun Study. Presented at: ASH Annual Meeting and Exposition; 2023 Dec 9-12. Abstract #3029.
8. Morschhauser F, et al. Preliminary Findings of a Phase Ib/II Trial Indicate Manageable Safety and Promising Efficacy for Mosunetuzumab in Combination with Lenalidomide (M+Len) in Previously Untreated (1L) Follicular Lymphoma (FL). Presented at: ASH Annual Meeting and Exposition; 2023 Dec 9-12. Abstract #605.