Redacción Farmacosalud.com

El Ministerio de Sanidad ha dado luz verde a la obtención de precio y reembolso de Spravato^® (esketamina para pulverización nasal), el primer y único¹ tratamiento aprobado en España para el trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento (DRT)². La nueva terapia de Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson está indicada en combinación con un ISRS o IRSN (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina) en pacientes que no han respondido al menos a dos tratamientos antidepresivos diferentes en el episodio depresivo actual de moderado a grave³. La Dra. Marina Díaz Marsá, presidenta de la Sociedad de Psiquiatría de Madrid, afirma a través de www.farmacosalud.com que la vía intranasal “es mucho más amable para el paciente, ya que se trata de un dispositivo similar al que se utiliza habitualmente para la rinitis y con el que la población está familiarizada. Este tipo de administración tiene varias ventajas sobre la vía oral o intravenosa, dado que incluye la no invasividad, la posibilidad de autoadministración, el menor tiempo hasta el inicio del efecto y la mayor biodisponibilidad".

"En comparación con la vía de aplicación de los tratamientos antidepresivos convencionales, la terapia intranasal en forma de pulverización permite un acceso directo al cerebro, absorbiéndose a través de la vía olfatoria. Esto presenta ventajas por ser un tratamiento de acción directa sobre el Sistema Nervioso Central (SNC), lo que evita las principales barreras fisiológicas existentes en otros modos de administración: la barrera hematoencefálica (BHE) y la barrera hemato-líquido cefalorraquídeo (hemato-LCR)”, establece Díaz Marsá.

Posible aumento de la presión arterial
“Pero es muy importante que se aplique en un entorno sanitario y controlado por profesionales sanitarios, bien en un centro de salud mental, hospital de día… uno de los efectos adversos puede ser el aumento de la tensión arterial y este control por parte de los profesionales sanitarios permite una intervención adecuada en caso necesario. Además, la eficacia del tratamiento se observa en un periodo de tiempo muy corto, en algunos pacientes sólo a las 24 horas de la administración, a diferencia de otros antidepresivos que tardan semanas o meses en actuar”, precisa la experta.

Con respecto a la necesidad de que el nuevo medicamento se combine con otros fármacos, Díaz Marsá explica que los estudios que avalan la aprobación de esketamina intranasal están realizados en asociación con otros antidepresivos orales de nuevo inicio, “teniendo en cuenta que dos mecanismos de acción distintos pueden funcionar juntos para aumentar la probabilidad de éxito del tratamiento en estos pacientes. De ahí que la indicación aprobada sea en combinación con un ISRS o IRSN y para sujetos que no hayan respondido al menos a dos tratamientos antidepresivos diferentes. Se trata de una opción terapéutica para una población nunca antes estudiada, los pacientes con resistencia al tratamiento, quienes habían sido específicamente excluidos en los ensayos clínicos con otros antidepresivos convencionales y para los que no existían hasta ahora alternativas terapéuticas disponibles”.

Sin ir más lejos, hasta la fecha no había tratamientos aprobados para la Depresión Resistente al Tratamiento en España¹, “por lo que esketamina constituye una innovación que viene a dar respuesta a una necesidad médica no cubierta”, ratifica el Dr. Josep Antoni Ramos-Quiroga, jefe del Servicio de Psiquiatría del Hospital Universitario Vall d’Hebron de Barcelona. “A partir de ahora -añade- podemos ofrecer un tratamiento a las personas que sufren las depresiones más graves, aquellas que tras varios tratamientos no acaban de mejorar. Los antidepresivos estándar tienen un mecanismo de acción que tarda entre cuatro y ocho semanas en empezar a tener resultados, y esta terapia aporta un mecanismo de acción que, a las horas de su administración, ya permite ver resultados positivos. Hasta hoy no contábamos con antidepresivos que hubieran demostrado su eficacia en estas depresiones graves”⁴.

La depresión resistente al tratamiento se da en el 30-40% de los individuos depresivos
En esta misma línea se manifiesta el expresidente de la Sociedad Española de Psiquiatría y Salud Mental (SEPSM), el Dr. Víctor Pérez Sola, quien considera que “la única solución para cubrir necesidades médicas es invertir en investigación con el objetivo, sobre todo, de que estos avances lleguen a las personas. La depresión es una de las primeras causas de discapacidad en el mundo y aunque contamos con tratamientos biológicos y psicológicos eficaces, seguimos teniendo retos en el diagnóstico precoz y en aquellos pacientes que no responden a los tratamientos actuales, lo que llamamos depresión resistente al tratamiento, que se da en el 30-40% de los individuos depresivos”.

La pandemia de COVID-19 ha tenido un gran impacto sobre la salud mental de la población de todo el mundo de forma que, tal y como señala mediante un comunicado la Dra. Díaz Marsá, “la Depresión Mayor aumentó un 28% en 2020, año en el que se registraron 53 millones de trastornos depresivos, siendo los jóvenes y las mujeres los grupos más afectados. De hecho, la OMS (Organización Mundial de la Salud) predice que la depresión se convertirá en la enfermedad más importante en Europa y en todo el mundo en 2030. A esto hay que añadir que el trastorno depresivo mayor suele ser recurrente en el 75-80% de los pacientes, se vuelve crónico (dura 2 años o más) en el 15-20% de ellos, y todo ello puede conducir a un deterioro sustancial en la capacidad de las personas para realizar una actividad funcional adecuada, lo cual se asocia y conduce muchas veces a la ideación o a la comisión de actos suicidas”.

En este contexto, la Dra. Henar Hevia, directora médica de Janssen España, destaca que “estamos muy satisfechos de poder ofrecer a los pacientes y a sus familias esta nueva opción terapéutica, en un ámbito donde desde hace 50 años no se había lanzado un nuevo mecanismo de acción. Esketamina para pulverización nasal viene a aportar una solución terapéutica para una población nunca antes estudiada, ya que los pacientes con resistencia al tratamiento han sido excluidos en los ensayos clínicos con otros antidepresivos convencionales”.

Impacto del Trastorno Depresivo Mayor (TDM)
Para el diagnóstico del TDM se deben presentar cinco o más de algunos de estos síntomas durante al menos dos semanas y uno de ellos debe ser estado de ánimo deprimido o falta de interés o placer por todas o casi todas las actividades: pérdida importante de peso, insomnio, falta de energía, sentimientos de inutilidad o de culpa, etcétera. Entre los retos para el abordaje de esta patología está que uno de cada tres pacientes no responde al tratamiento con antidepresivos convencionales¹, además del mayor riesgo de suicidio que presentan los individuos con depresión, un riesgo 20 veces mayor que el resto de la población⁵. “Son personas -argumenta Díaz Marsá- con un riesgo mayor de suicidio, con antecedentes familiares de trastorno mental, que han pasado por un mayor número de ingresos y que tienen síntomas residuales de episodios depresivos anteriores, así como dificultades de concentración, astenia/fatiga y anhedonia*. Todo ello aumenta el riesgo de cronicidad. A lo que se añade la falta de colaboración por parte del paciente, que empieza tarde el tratamiento y no lo cumple”.

*Anhedonia: incapacidad para sentir placer

La aprobación de esketamina intranasal se basa en datos de un programa de ensayos clínicos en personas con DRT¹, que ha incluido a más de 1.600 enfermos, entre ellos pacientes españoles. Los cinco ensayos fase III incluyeron tres estudios a corto plazo, un estudio aleatorizado de prevención de recaídas, y un estudio de seguridad a largo plazo. Estos datos han demostrado que el tratamiento con esketamina pulverización nasal, más un antidepresivo oral de nuevo inicio, se asoció a una mayor reducción de los síntomas en comparación con un antidepresivo oral de nuevo inicio más placebo para pulverización nasal, en pacientes adultos (18-64 años), siendo eficaz desde las primeras 24 horas⁴.

Aproximadamente el 70% de los sujetos tratados con esketamina respondió al tratamiento, con una disminución de síntomas ≥50%⁴. La pauta continuada con esketamina para pulverización nasal en combinación con un antidepresivo oral redujo el riesgo de recaída en un 70%⁶ entre los pacientes que lograron una respuesta estable y en un 51% entre los que alcanzaron una remisión estable, en comparación con el tratamiento continuado con antidepresivo oral combinado con placebo para pulverización nasal⁶.

Con el nuevo fármaco “podemos reducir las estancias hospitalarias”
Para Ramos-Quiroga, la nueva terapia supone, en definitiva, un cambio de paradigma en el abordaje de los cuadros más graves: “estamos hablando de depresiones que no han respondido a varios tratamientos previos y, por lo tanto, esto va a cambiar la forma de hacer las cosas con pacientes que requieren una estancia media en el hospital de aproximadamente un mes. Ahora, en pocas horas, días, podemos reducir las estancias hospitalarias, con lo que esto conlleva para su calidad de vida y de ahorro para el sistema sanitario”. Los tratamientos antidepresivos convencionales de los últimos 50 años se han dirigido a los neurotransmisores monoaminérgicos, incluidos los ISRS y los IRSN (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina).

Así las cosas, y recalcando lo anteriormente descrito, la vía intranasal representa un gran potencial para el abordaje de afecciones del sistema nervioso central por su rapidez de acción, potencial reducción de efectos secundarios sistémicos y autonomía para el paciente^3,5. “Esketamina”, sostiene el Dr. Ramos-Quiroga, “está diseñado para que el paciente se lo pueda autoadministrar bajo supervisión sanitaria, siendo eficaz a partir de las 24 primeras horas, reduciendo los síntomas depresivos en el día 28 y el riesgo de recaídas, y con un perfil de tolerabilidad favorable”. SPRAVATO^® está pensado para la aplicación por parte del propio enfermo bajo la supervisión de un profesional sanitario utilizando un dispositivo (para una dosis de 28 mg), dos dispositivos (para una dosis de 56 mg) o tres dispositivos (para una dosis de 84 mg), con un intervalo de 5 minutos de descanso entre el uso de cada dispositivo³.

Spravato^®, contraindicado ante un aumento de la presión arterial-intracraneal que implique un riesgo grave
Dado que un profesional sanitario debe proceder siempre a la supervisión de la dosis correcta, es muy poco probable que con el nuevo medicamento se manifiesten efectos secundarios no controlados. Una sesión de tratamiento consiste en la aplicación nasal de esketamina y un periodo de observación tras su administración, algo que no ocurre cuando el enfermo toma otros tratamientos antidepresivos orales en su propio domicilio, ya que tanto la administración como la observación posterior a ella se debe realizar en un entorno clínico adecuado. “De hecho, se requiere un equipo de control de presión arterial para tomar la tensión al paciente antes de la administración, así como unos 40 minutos tras la pulverización”, especifica Díaz Marsá.

“Esta terapia presenta un perfil favorable de tolerabilidad. La mayoría de los acontecimientos adversos observados hasta ahora en los ensayos clínicos han sido leves o moderados, predecibles, transitorios, resolviéndose el mismo día de la toma; los datos de seguridad generados hasta ahora en los estudios a corto plazo indican que la mayoría podrían manejarse mediante un control cuidadoso del paciente”, agrega. Si bien la presidenta de la Sociedad de Psiquiatría de Madrid insiste en la idea de que esketamina intranasal presenta un perfil favorable de seguridad, puesto que la mayoría de los efectos secundarios observados fueron leves, “hay que tener muy claro que Spravato^® está contraindicado en pacientes para quienes un aumento de la presión arterial o intracraneal presenta un riesgo grave, por lo que se recomienda evaluar la presión arterial antes de su administración”. Con todo, “los datos disponibles muestran su seguridad cardiovascular cuando se administra en individuos sin hipertensión o con hipertensión bien controlada y bajo la observación de un profesional sanitario, según las indicaciones de su ficha técnica”, destaca la facultativa.

Los expertos visualizan dos grandes barreras frente a la atención que requieren las enfermedades psíquicas: el estigma asociado a la salud mental y la compartimentación de los presupuestos asignados a esta área. En este contexto, Pérez Sola apunta que “son muy importantes los dispositivos sanitarios, pero también los de trabajo, justicia, vivienda, etcétera. Esta compartimentación hace que las Administraciones sean menos eficaces en la mejora de la salud mental de la población, por lo que seguimos teniendo un serio problema en la dotación de recursos humanos, agravado en los últimos años por el aumento de la demanda y la falta de profesionales. Además, al margen de las necesidades de dispositivos asistenciales, sigue siendo esencial seguir investigando en la fisiopatología de la enfermedad mental desde un modelo biopsicosocial”.

“La pandemia ha conllevado un aumento de la conducta suicida”
Sin embargo, este especialista también recuerda que “la pandemia ha conllevado un aumento de los trastornos mentales y de la conducta suicida, algo que ha servido, sin duda, para poner de relieve la importancia de cuidar de nuestra salud mental. De hecho, recientemente se ha puesto en marcha la estrategia de salud mental con un gran apoyo de usuarios, familias, administraciones y sociedades científicas, y la mayor parte de las comunidades cuentan con planes específicos para la prevención y promoción de la salud mental en fase de implementación”.

El Trastorno Depresivo Mayor afecta a casi 40 millones de personas de todas las edades en Europa⁶ y es una de las principales causas de discapacidad en todo el mundo⁷. Los individuos con depresión, incluido el TDM, experimentan un sufrimiento continuo a causa de una enfermedad grave de origen biológico que tiene un alto impacto negativo en todos los aspectos de su existencia, incluyendo la calidad de vida y la funcionalidad. En el peor de los casos, la depresión puede ser mortal, ya que los afectados presentan un riesgo de suicidio 20 veces mayor que el resto de la población⁵. Los medicamentos antidepresivos que estaban disponibles hasta ahora podían tardar entre cinco y ocho semanas⁸ hasta lograr su efecto completo, mientras que un tercio de las personas que padecen TDM no responden a estos tratamientos¹.

Referencias
1. Ficha Técnica Spravato^®.
2. Popova V, Daly EJ, Trivedi M, et al. Efficacy and safety of Flexibly dosed esketamine nasal spray combined with a newly initiated oral antidepressant in Treatment resistant depression: A randomized double-blind active-controlled study. Am J Psychiatry. 2019; 176(6): 428-438.
3. Lepine JP & Briley M. The increasing burden of depression. Neuropsychiatric Dis Treat. 2011;7(suppl 1):3–7.
4. Daly E, Trivedi MH, Janik A, et al. Efficacy of esketamine nasal spray plus oral antidepressant treatment for relapse prevention in patients with treatment resistant depression. JAMA Psychiatry. 2019; 76: 893-903.
5. Andrade C. Intranasal drug delivery in neuropsychiatry: Focus on intranasal ketamine for refractory depression. J Clin Psychiatry. 2015;76:e628–31.
6. Naciones Unidas, Moldavia. 3 out of 4 people suffering from major depression do not receive adequate treatment. Disponible en: https://moldova.un.org/en/13388-3-out4-people-suffering-major-depression-do-not-receive-adequate-treatment. Último acceso: noviembre 2022.
7. Organización Mundial de la Salud. Depresión. Disponible en: https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/depression. Último acceso: Noviembre 2022.
8. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewsli SR, et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: STAR*D report. Am J Psychiatry. 2006;163(11):1905-17.