Redacción Farmacosalud.com

Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha anunciado los resultados de dos estudios clínicos fase III del compuesto experimental esketamina pulverizador intra-nasal en pacientes con depresión resistente al tratamiento. Estos estudios se presentaron en la Reunión Anual de la Asociación Americana de Psiquiatría, que tuvo lugar del 5 al 9 de mayo en Nueva York.[1,2] Los datos del estudio realizado en adultos con depresión resistente al tratamiento, mostraron que esketamina intra-nasal en dosis flexibles, en combinación con un antidepresivo oral recién iniciado, produce una reducción rápida, estadísticamente significativa y clínicamente relevante de los síntomas depresivos, en comparación con un placebo intranasal en combinación con un antidepresivo oral recién iniciado.

El estudio definía como resistentes al tratamiento aquellos pacientes que no habían respondido durante el episodio de depresión actual a dos o más tratamientos antidepresivos actualmente disponibles, en dosis y duración adecuadas. Los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento más frecuentemente notificados (>10 % de los pacientes) en el grupo de esketamina fueron sabor metálico, náuseas, vértigo, mareo, cefalea, somnolencia, cambios de la percepción de breve duración, visión borrosa, parestesia (sensación de hormigueo) y ansiedad. Los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento más frecuentemente notificados (>10% de los pacientes) en el grupo del placebo fueron sabor metálico y cefalea.

Los datos de un segundo estudio, realizado en pacientes de edad avanzada (65 años en adelante) con depresión resistente al tratamiento (primer estudio de este tipo en esta población), mostraron que el tratamiento con esketamina intranasal administrado en dosis flexibles en combinación con un antidepresivo oral recién iniciado mostraba efectos clínicamente significativos en comparación con el placebo intra-nasal en combinación con un antidepresivo oral recién iniciado. Sin embargo, el estudio no llegó a alcanzar, por una estrecha diferencia, la significación estadística para su criterio de valoración principal. Los resultados de seguridad fueron concordantes con los estudios previos de esketamina en población adulta más joven.

Los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento más frecuentemente notificados (>10 % de los pacientes) en el grupo de esketamina fueron vértigo, náuseas, cefalea, cansancio, aumento de la presión arterial, vértigo y cambios de la percepción de breve duración. En el grupo del placebo no se notificó ningún acontecimiento adverso durante el tratamiento en >10% de los pacientes. “Con aproximadamente un 30% de pacientes con depresión mayor que no responden al tratamiento con los antidepresivos actualmente disponibles[3], la depresión resistente al tratamiento supone una necesidad de salud pública de primer orden”, señala el Dr. Husseini K. Manji, director internacional del área terapéutica de neurociencias de Janssen Research & Development, LLC.

Resultados del estudio en adultos con depresión resistente al tratamiento
En el estudio en fase III realizado en adultos con depresión resistente al tratamiento, los pacientes fueron aleatorizados a esketamina intra-nasal en dosis flexibles (56 mg o 84 mg) o placebo intra-nasal, ambos en combinación con un antidepresivo oral recién iniciado. La variable principal de eficacia , cambio en la puntuación basal en la Escala de Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) desde basal, demostró una mejoría clínica estadísticamente significativa de los síntomas depresivos en el día 28 en pacientes que recibieron esketamina intra-nasal en combinación con un antidepresivo oral (diferencia media de  mínimos cuadrados [error estándar, EE] frente a placebo intra-nasal en combinación con un AD oral recién iniciado: -4,0 [1,69], intervalo de confianza 95%: -7,31, -0,64; unilateral p=0,01).

La primera variable secundaria clave (aparición de la respuesta clínica 24 horas después de la dosis que se mantiene hasta el día 28) favoreció numéricamente a esketamina intra-nasal frente a placebo intra-nasal, ambos en combinación con un antidepresivo oral, pero no alcanzó significación estadística. Los otras dos variables secundarias claves (Escala de discapacidad de Sheehan [SDS], una medida de resultados reportados por el paciente y ampliamente utilizada y aceptada para la evaluación de la afectación funcional e incapacidad asociada, y el Cuestionario de salud del paciente 9 [PHQ-9], una escala de autoevaluación de síntomas depresivos) no pudieron ser formalmente evaluados, ya que la primera variable secundaria (aparición y mantenimiento de respuesta clínica entre las 24h y el día 28), no fue estadísticamente significativa.

Con respecto a otras variables, la tasa de respuesta también fue notable, siendo ésta un 69,3% en el grupo de esketamina frente al 52,0% en el grupo de placebo intra-nasal a los 28 días (respuesta definida como una mejora ≥ 50% en la MADRS respecto a la puntuación basal). La tasa de remisión (definida como una puntuación total MADRS ≤ 12) el día 28 fue del 52,5% (53/101) y 31,0% (31/100) para los grupos de esketamina y placebo intra-nasal, respectivamente.

Los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento más frecuentemente notificados (>10 % de los pacientes) en el grupo de esketamina fueron sabor metálico, náuseas, vértigo, mareo, cefalea, somnolencia, cambios de la percepción de breve duración, visión borrosa, parestesia (sensación de hormigueo) y ansiedad. Los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento más frecuentemente notificados (>10% de los pacientes) en el grupo del placebo fueron sabor metálico y cefalea.

Resultados en pacientes de edad avanzada con depresión resistente al tratamiento
Janssen llevó a cabo otro estudio de fase III en pacientes de edad avanzada con depresión resistente al tratamiento. Las poblaciones de edad avanzada con trastorno depresivo mayor son históricamente difíciles de tratar y con frecuencia presentan comorbilidades y depresión de larga duración. Para mejorar la tolerabilidad, los pacientes recibieron una dosis inicial más baja de esketamina intra-nasal (28 mg) en combinación con un antidepresivo oral recién iniciado seguido de dosis flexibles de esketamina intra-nasal: 28 mg, 56 mg o 84 mg. En el grupo comparador, los pacientes recibieron placebo intra-nasal en combinación con un antidepresivo oral recién iniciado.

Aunque no se consiguió alcanzar, por una estrecha diferencia, la significación estadística para la variable principal de eficacia en la población total de pacientes estudiada, los resultados favorecieron a esketamina intra-nasal en combinación con un antidepresivo oral iniciado por primera vez (mediana no sesgada de la diferencia respecto al placebo intra-nasal en combinación con un antidepresivo oral recién iniciado: -3,6, intervalo de confianza 95%: -7,20, 0,07; unilateral p=0,029). Para ponerlo en contexto, un análisis de los datos controlados con placebo de tres estudios anteriores realizados por Duru y Fantino determinó que una diferencia mínima clínicamente relevante respecto a placebo en la escala MADRS de 1,9 o mayor era clínicamente significativa.[4]

Los resultados de seguridad eran concordantes con estudios previos de esketamina realizados en poblaciones de adultos más jóvenes. Los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento más frecuentemente notificados (>10 % de los pacientes) en el grupo de esketamina fueron vértigo, náuseas, cefalea, cansancio, aumento de la presión arterial, vértigo y cambios de la percepción de breve duración. En el grupo del placebo no se notificó ningún acontecimiento adverso durante el tratamiento en >10% de los pacientes en el grupo del placebo. Esketamina intra-nasal tiene un perfil razonable de seguridad y tolerabilidad basado en los datos de acontecimientos adversos de ambos estudios en fase III. Los acontecimientos adversos y síntomas asociados se observaron fundamentalmente el día de la administración, fueron generalmente transitorios y se resolvieron el día de la administración.

Estos hallazgos representan dos de los cinco estudios de fase III que comprenden el programa de depresión resistente al tratamiento de Janssen con esketamina intra-nasal. Los resultados de estos estudios son la base para la solicitud de registro de esketamina intra-nasal en depresión resistente al tratamiento y para la cual Janssen ha recibido la designación de Terapia Innovadora de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos. Los datos de otros estudios en fase III se presentarán más adelante en 2018.

Dispositivos desechables de administración intra-nasal
En ambos estudios de fase III, esketamina o placebo se proporcionó en dispositivos desechables de administración intra-nasal de un solo uso que contenían 200 μl de solución (es decir, dos pulverizaciones) y se administró bajo la supervisión de un profesional sanitario. Al placebo se añadió una sustancia amarga para simular el sabor de la esketamina para enmascarar la asignación de tratamiento. El estudio realizado en adultos con depresión resistente al tratamiento fue un estudio doble ciego en fase III, con comparador activo, dosis flexibles, multicéntrico utilizando evaluadores enmascarados, realizado en 39 centros de España, Alemania, República Checa, Polonia y Estados Unidos desde agosto de 2015 hasta noviembre de 2017.

El estudio incluyó a pacientes adultos con depresión recurrente o persistente, no psicótica, moderada o grave y antecedentes de falta de respuesta a ≥2 antidepresivos en el episodio actual de depresión, uno de los cuales se utilizó y evaluó de manera prospectiva. Los pacientes no respondedores se aleatorizaron (1:1) a esketamina intra-nasal a dosis flexibles (56 mg u 84 mg dos veces a la semana) en combinación con un antidepresivo oral recién iniciado (N=114) o a placebo intra-nasal también en combinación con un antidepresivo oral recién iniciado (N=109).

La variable principal de eficacia, cambio desde el momento basal hasta el día 28 en la puntuación total de la escala MADRS, se evaluó entre pacientes que recibieron ≥ 1 dosis de medicación del estudio (intra-nasal y oral) mediante el modelo mixto de medidas repetidas (MMRM) usando un nivel de significación unilateral de 0,025. En este estudio, se seleccionaron 435 pacientes, de los cuales se aleatorizaron 227 y 197 completaron la fase doble ciego. La media [desviación estándar – DE] de la puntuación total MADRS basal fue 37,1 [5,67].

Un antagonista no-competitivo del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA)
El estudio realizado en pacientes de edad avanzada con depresión resistente al tratamiento fue un estudio fase III, doble ciego, con comparador activo, dosis flexibles y multicéntrico. Los pacientes ≥ 65 años de edad fueron aleatorizados 1:1 a esketamina intra-nasal (N=66). La variable principal fue el cambio en la puntuación total de la escala MADRS desde el día 1 (basal) hasta el día 28. El análisis estadístico empleó el modelo mixto de medidas repetidas (MMRM) con una prueba de combinación ponderada en el análisis intermedio para la reestimación del tamaño de la muestra, usando un nivel de significación de 0,025. En este estudio se seleccionaron 302 pacientes, se aleatorizaron 138 y 122 completaron la fase de doble ciego. La media [DE] de la edad de los pacientes fue 70,0 [4,52] años y la media de la puntuación total MADRS en el momento basal fue 35,2 [6,16].

Esketamina en pulverizador intra-nasal es un compuesto experimental. Esketamina en un antagonista no-competitivo del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), también conocido como un modulador del receptor de glutamato, que se cree ayuda a restaurar las conexiones sinápticas en células cerebrales en personas con un trastorno depresivo mayor, un novedoso mecanismo de acción, lo que significa que actúa de forma diferente a los tratamientos actualmente disponibles para la depresión. Esketamina ha recibido dos designaciones de Terapia innovadora de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, en noviembre de 2013 para la depresión resistente al tratamiento, y en agosto de 2016 para la indicación de trastorno depresivo mayor con riesgo inminente de suicidio.[5] Si es aprobada por las autoridades reguladoras, esketamina sería uno de los primeros nuevos abordajes para tratar el trastorno depresivo mayor disponible para los pacientes en los últimos 50 años.

El trastorno depresivo mayor afecta a casi 300 millones de personas de todas las edades globalmente y es la principal causa de discapacidad en el mundo.[6] Las personas con depresión, incluido el trastorno depresivo mayor, padecen de forma continuada una enfermedad de base biológica, grave, que tiene un impacto negativo importante en todos los aspectos de la vida, incluida la calidad de vida y la funcionalidad.[6] Aunque los antidepresivos actualmente disponibles son efectivos para muchos pacientes, aproximadamente un tercio de ellos no responde al tratamiento y se cree que tienen depresión resistente al tratamiento.[7]

Referencias
1. Popova V, et.al. “Randomized, double-blind study of flexibly dosed intranasal esketamine plus oral antidepressant vs. active control in treatment-resistant depression”. Poster presented at APA 2018, 5-9 May 2018, New York, NY.
2. Ochs-Ross R, et.al. “Efficacy and safety of intranasal esketamine plus an oral antidepressant in elderly patients with treatment-resistant depression”. Poster presented at APA 2018, 5-9 May 2018, New York, NY.
3. National Institute of Mental Health. Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) Study. Available at: http://www.nimh.nih.gov/about/director/2011/antidepressants-a-complicated-picture.shtml#_edn2. Accessed March 2018.
4. The clinical relevance of changes in the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale using the minimum clinically important difference approach. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18377706. Accessed March 2018.
5. Johnson & Johnson Press Release. Esketamine Receives Breakthrough Therapy Designation from U.S. Food and Drug Administration for Major Depressive Disorder with Imminent Risk for Suicide. Available at: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/esketamine-recieves-breakthrough-therapy-designation-from-us-food-and-drug-administration-for-major-depressive-disorder-with-imminent-risk-of-suicide.  Accessed March 2018.
6. World Health Organization. Depression. Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/. Accessed March 2018.
7. Thase ME. Update on partial response in depression. J Clin Psychiatry. 2009;70[suppl 6]:4-9.