Guillermo González Castilla

Una investigación realizada por un grupo de expertos pertenecientes a GeSIDA, el Grupo de Estudios del SIDA de la SEIMC, y presentada en la Conferencia de Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI) 2016 ha estudiado el efecto de la erradicación del VHC sobre las manifestaciones extrahepáticas en pacientes coinfectados por VIH/VHC, un aspecto sobre el que apenas se dispone de información científica. Sus resultados acreditan por primera vez que la erradicación del VHC reduce el riesgo de patologías extrahepáticas asociadas como la diabetes mellitus y la insuficiencia renal crónica, además de aminorar la progresión de la enfermedad hepática y la mortalidad. Unos resultados que, según los autores, constituyen un argumento más a favor de la priorización del tratamiento de la hepatitis C en pacientes coinfectados por VIH y VHC.

La hepatitis C continúa siendo una de las comorbilidades más importantes de los pacientes infectados por el VIH en nuestro medio. En pacientes coinfectados por VIH, la hepatitis C tiene un curso acelerado con progresión más frecuente y rápida a cirrosis y con mayor riesgo de descompensación y de muerte en comparación con la población no infectada por VIH. En dos estudios previos realizados en el seno de la Cohorte de GeSIDA de Pacientes Coinfectados (estudio GeSIDA 3603) se demostró que la respuesta viral sostenida después del tratamiento anti-VHC (que equivale a la erradicación del VHC) en pacientes coinfectados se asociaba de manera independiente con una reducción de las complicaciones hepáticas, de progresión del VIH y de la mortalidad[1].

Aunque el principal órgano diana en la infección por VHC es el hígado, este virus favorece también de manera directa o indirecta la aparición de diferentes manifestaciones extrahepáticas que contribuyen de manera significativa a la morbilidad y mortalidad de los pacientes con hepatitis C. Este estudio se llevó a cabo específicamente para conocer el efecto de la erradicación del VHC sobre las manifestaciones extrahepáticas en pacientes coinfectados por VIH/VHC, un aspecto sobre el que apenas se dispone de información científica. Este estudio se ha realizado en el seno de la cohorte de GESIDA 3603 integrada por 1.625 pacientes tratados de la hepatitis C en 19 centros hospitalarios españoles entre los años 2000 y 2008. En todos los pacientes se llevó a cabo un seguimiento desde el fin del tratamiento hasta la última visita o el fallecimiento, han informado desde GeSIDA.

No se demostró que erradicar el VHC redujera el riesgo de otras patologías
Se recogió información acerca de las muertes, las complicaciones hepáticas, las infecciones asociadas al VIH y una serie de manifestaciones extrahepáticas durante el seguimiento de los pacientes incluidos en el estudio GeSIDA 3603. Las manifestaciones extrahepáticas estudiadas fueron: problemas cardiovasculares, renales, óseos, diabetes mellitus, cáncer e infecciones graves no relacionadas con el sida. Durante un seguimiento superior a 5 años, de los 1.625 pacientes, 628 lograron la erradicación del VHC y 997 no la lograron.

El estudio permitió conocer que la erradicación del VHC se asociaba con una reducción del riesgo de aparición de diabetes mellitus y de insuficiencia renal crónica. No se pudo demostrar sin embargo que la erradicación del VHC redujera el riesgo de aparición de enfermedades cardiovasculares, cáncer, fracturas óseas o infecciones graves no relacionadas con el sida. Además, el estudio puso de nuevo de manifiesto que la erradicación del VHC se asocia de manera inequívoca con una reducción del riesgo de progresión de la enfermedad hepática y de la infección por VIH así como de muerte.

Juan Berenguer y Juan González-García son los investigadores principales del estudio GeSIDA 3603 y han contribuido en igualdad de condiciones a este estudio. Información sobre los autores: Juan Berenguer(1), Miguel A Von Wichmann (2), José López-Aldeguer (3), María J Galindo (4), Josep Mallolas (5), Manel Crespo (6), María J Téllez (7), Bellón JM (8), Juan González-García (9), and the GeSIDA 3603 Study Group.

(1) Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid; (2) Hospital Donostia, San Sebastián; (3) Hospital Universitario La Fe, Valencia; (4) Hospital Clínico Universitario, Valencia; (5) Hospital Clinic, Barcelona; (6) Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona; (7) Hospital Clínico San Carlos, Madrid; (8) Hospital Universitario La Paz, Madrid.

Fuentes de financiación
Fundación para la Investigación y la Prevención del SIDA en España (FIPSE), Refs. 36443/03 and 36702/07; y proyectos RD12/0017/0004 y RD12/0017/0016 del Plan Nacional R+D+I cofinanciado por ISCIII – Subdirección General de Evaluación y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER). Juan Berenguer es investigador del Programa de Intensificación de la Actividad Investigadora en el Sistema Nacional de Salud (I3SNS) (Refs. INT15/00079).

Accidente cerebrovascular: más frecuente entre coinfectados por VIH y hepatitis C
Otra investigación de GeSIDA ha estudiado las tasas de incidencia y de mortalidad por accidente cerebrovascular en personas infectadas por VIH en España, comparando a pacientes monoinfectados por VIH con pacientes coinfectados por VIH y Hepatitis C. Sus resultados sugieren que el accidente cerebrovascular es más frecuente entre los pacientes coinfectados que en los monoinfectados por VIH, si bien los autores subrayan que se necesitan estudios específicos para investigar si esto se debe a un efecto directo o indirecto de la propia infección por VHC u obedece a diferencias en el estilo de vida.

Las expectativas de vida de las personas infectadas por el VIH han aumentado de forma gradual desde la introducción del tratamiento antirretroviral de combinación y se aproximan cada vez más a las de la población general. Hoy en día un número importante de personas infectadas por VIH viven lo suficiente como para estar expuestas a las enfermedades propias del envejecimiento entre las que se incluyen las enfermedades cardiovasculares.

Recibir leche maternizada gratuita para evitar la transmisión del VIH a bebés
Por otra parte, más de 350 madres con VIH han participado ya en el proyecto Cortesía para prevenir la transmisión del virus a sus bebés. Se trata de una iniciativa pionera del Dr. Luis Fernando López Cortés, de la Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva del Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilla, avalada por GeSIDA y con la colaboración de la compañía biofarmacéutica AbbVie. Cortesía se puso en marcha a finales de 2011 con el objetivo de dar soporte a estas madres mediante la entrega gratuita de fórmula infantil, asegurando la alimentación adecuada y segura del recién nacido durante sus seis primeros meses de vida.

La supresión viral con la pauta doble inyectable, similar a la de una pauta triple oral   
La compañía ViiV Healthcare, ha presentado resultados positivos del estudio LATTE-2 en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI) celebrada en Boston. LATTE-2 es un estudio abierto de fase IIb en el que se están investigando pautas dobles inyectables de acción prolongada de cabotegravir (ViiV Healthcare) y rilpivirina (Janssen Sciences Irlanda UC) como tratamiento para pacientes infectados por el VIH-1 que ya han alcanzado la supresión viral del VIH con una terapia triple oral de cabotegravir y dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN). Los criterios de valoración principales del estudio son la actividad antiviral y la seguridad durante 32 semanas de tratamiento de mantenimiento.

Tras 32 semanas de tratamiento de mantenimiento, las tasas de supresión viral con la pauta doble inyectable administrada una vez cada ocho semanas (95%) o cada cuatro semanas (94%) fueron comparables a la tasa observada en pacientes que continuaron recibiendo la terapia oral triple (91%). Un paciente del grupo de la pauta doble administrada cada ocho semanas y un paciente del grupo de la pauta triple cumplieron los criterios de fracaso virológico definidos en el protocolo, pero en el momento del fracaso no se detectaron evidencias de resistencia al tratamiento en ninguno de estos dos pacientes. El acontecimiento adverso más común observado en los pacientes que recibieron la pauta inyectable fue dolor en el lugar de la inyección (92%), pero la mayoría de los casos fueron de intensidad leve (82%) o moderada (17%).

Una novedosa inmunoterapia podría mejorar el tratamiento contra el sida
La infección crónica por VIH (virus causante del sida) da lugar a un agotamiento del sistema inmune, un fenómeno caracterizado por la alteración en el funcionamiento de las llamadas células T. Estas células T agotadas muestran proteínas de inhibición en su superficie que podrían ser la clave para restaurar la función inmune. Andreas Meyerhans¸ líder del Grupo de Biología de la Infección del Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud (DCEXS) de la Universidad Pompeu Fabra (UPF) [Barcelona], dirige una investigación que busca establecer las condiciones en las que las señales negativas transmitidas por estas proteínas mejoran el tratamiento médico contra el VIH.

El sistema inmunitario humano está formado por una compleja red de reguladores positivos y negativos que coordinan la respuesta ante amenazas patógenas. Un individuo recién infectado por VIH desarrolla una respuesta inmune evitando la expansión del virus. A la vez, las llamadas células reguladoras T, mantienen la respuesta efectora bajo control evitando una sobrerreacción de las células inmunitarias, puesto que esto daría lugar a daños en los órganos y tejidos del individuo. A medida que la infección avanza y se evidencia que el virus no será eliminado, muchas de las células T efectoras se ‘duermen’ mediante un mecanismo llamado agotamiento. La vía PD-1/PD-L1 es uno de los componentes principales en el agotamiento de las células T, y el bloqueo ex vivo de esta vía comporta una respuesta mejorada de las células T que los investigadores esperan que suponga una mejora en el tratamiento.

Puesto que la vía de comunicación celular PD-1/PD-L1 está presente tanto en las células efectoras como las reguladoras, el grupo del Dr. Meyerhans decidió investigar qué le ocurría al balance entre células efectoras y reguladoras al bloquearla. En colaboración con investigadores clínicos dirigidos por Felipe García (Hospital Clínic) y Hernando Knobel (Hospital del Mar), se aislaron células sanguíneas de individuos afectados por VIH y se observó su respuesta tras ser despertadas mediante anticuerpos anti-PD-L1. Tanto las células efectoras como las reguladoras despertaron, pero el grado en el que lo hacían dependía de la carga vírica de los individuos. “En aquellos individuos cuya infección estaba bajo control médico y que mostraban por tanto pocos virus en sangre, se multiplicaba el número de células T efectoras”, explica Cristina Peligero, primera autora del estudio[2].

“Sin embargo, en muestras en las que el virus no está controlado médicamente, las células reguladoras T se multiplicaban mucho, permitiendo una mayor expansión del virus y dando lugar a un efecto perjudicial”. Estas observaciones pueden tener consecuencias muy importantes a la hora de utilizar estos anticuerpos como tratamiento. Sólo los pacientes de VIH que estén bajo tratamiento médico obtendrán una mejora en su respuesta inmune antiviral. Ya se han diseñado pruebas con anticuerpos anti-PD-L1 para combatir las infecciones crónicas del virus y también han empezado a usarse para atacar el cáncer. El trabajo del grupo de Meyerhans destapa un nuevo elemento a tener en cuenta: las células T reguladoras.

La formulación de raltegravir una vez al día alcanza los endpoints
Por último, la compañía MSD ha anunciado los primeros resultados procedentes de su ensayo clínico pivotal de fase III, ONCEMRK. Este estudio evalúa una formulación experimental de administración única diaria de ISENTRESS® (raltegravir), conocida como raltegravir 600 mg (para ser administrada 2 x 600 mg una vez al día), para pacientes adultos infectados con VIH-1 sin tratamiento previo. El estudio ha alcanzado el endpoint primario de eficacia: 1200 mg raltegravir (administrado como 2 x 600 mg una vez al día) fue estadísticamente no inferior a la dosis aprobada y comercializada de ISENTRESS 400 mg dos veces al día, ambas en terapia combinada con TRUVADA® (emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato) evaluado mediante la proporción de pacientes que alcanzan menos de 40 copias/ml de ARN del VIH en la semana 48 de tratamiento. Además, los endpoints secundarios de tolerabilidad y eficacia inmunológica (medidas por la variación en el recuento de CD4 desde el inicio hasta la semana 48) fueron comparables.

Referencias
1. Hepatology 2009; 50: 407 - Clinical Infectious Diseases 2012; 55: 728.
2. Trabajo de referencia: Cristina Peligero, Jordi Argilaguet, Roberto Güerri-Fernandez, Berta Torres, Carmen Ligero, Pilar Colomer, Montserrat Plana, Hernando Knobel, Felipe García and Andreas Meyerhans. PD-L1 Blockade Differentially Impacts Regulatory T Cells from HIV-Infected Individuals Depending on Plasma Viremia. PLOS Pathogens, diciembre 2015.