Redacción Farmacosalud.com
El Ministerio de Sanidad español ha dado luz verde a la financiación de Rozlytrek® (entrectinib) para pacientes adultos y pediátricos mayores de 12 años con tumores sólidos que presentan fusión del gen NTRK, y en adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) ROS1+ avanzado, informa la compañía Roche. El fármaco se administra por vía oral una vez al día, lo que favorece la adherencia terapéutica, tal y como sugiere desde www.farmacosalud.com la Dra. Pilar Garrido, jefa del Servicio de Oncología Médica y codirectora del Área Cáncer IRYCIS del Hospital Universitario Ramón y Cajal (Madrid): “yo sólo trato adultos, así que no tengo experiencia en menores de edad… pero, sin duda, una sola toma al día facilita la adherencia”.
La financiación de entrectinib se contempla, en primer lugar, para pacientes adultos y pediátricos mayores de 12 años con tumores sólidos que presentan fusión del gen NTRK (receptor de tirosina quinasa neurotrófico, por sus siglas en inglés) en casos de enfermedad localmente avanzada o metastásica, cuando la cirugía podría causar morbilidad severa o cuando no hay una opción terapéutica satisfactoria, y no se haya recibido un inhibidor de TRK previamente. Las fusiones del gen NTRK están presentes en varias clases de tumores, independientemente del lugar del cuerpo en el que se origine el cáncer. Este tipo de alteraciones tumorales se agrupan bajo la denominación de 'tumores agnósticos'.
(de izq. a dcha): las Dras. Pilar Garrido, jefa del Servicio de Oncología Médica y codirectora del Área Cáncer IRYCIS del Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid; Elena Garralda, directora de la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Instituto de Oncología del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona; Mari Luz Amador, directora médico de Roche Farma España; Federico Plaza, director de Corporate Affairs de Roche Farma España, y la Dra. Ana Fernández-Teijeiro, presidenta de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas (SEHOP)
Fuente: Roche / Alabra
Y, en segundo lugar, el visto bueno para entrectinib beneficia a adultos con cáncer de pulmón CPNM ROS1+ avanzado no tratados previamente con inhibidores de ROS11. El nuevo medicamento ha mostrado respuestas duraderas en múltiples tumores sólidos2-3.
El mismo perfil de seguridad en todas las indicaciones
El perfil de seguridad de entrectinib “es el mismo en todas las indicaciones, al menos en adultos. Entre los efectos adversos más frecuentes están el estreñimiento, cambios en el sabor (disgeusia) y también aumento de peso”, precisa la Dra. Garrido.
Por su parte, la Dra. Elena Garralda, directora de la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Instituto de Oncología del Hospital Vall d’Hebron (Barcelona), comenta que “en los últimos 20 años la oncología ha evolucionado hacia tratamientos personalizados basados en biomarcadores. Un enfoque que representa un gran cambio, ya que estamos entendiendo que lo realmente importante dentro de la biología del tumor es la presencia o no de un determinado biomarcador, y esto es lo que va a determinar su comportamiento y su respuesta al tratamiento. La combinación del perfil genómico con medicinas de precisión permite terapias muy personalizadas que atacan las vulnerabilidades específicas de cada tumor, lo que representa un avance significativo en la forma en que abordamos esta enfermedad”.
Fuente: Archivo
Las terapias con indicación agnóstica, independientes de la localización tumoral y/o de la histología, son un tipo de tratamiento oncológico dirigido a tratar el cáncer según sus características genéticas y moleculares, sin tener en cuenta el órgano afectado. Estas opciones representan "un cambio significativo en el tratamiento del cáncer porque centran la atención en la composición genética en lugar de la ubicación del tumor. Identificar pacientes con diferentes tipos de tumores que comparten una alteración molecular y responden al mismo tratamiento es muy esperanzador, a la vez que plantea un desafío importante para los sistemas de salud al tratarse de una alteración infrecuente", asegura mediante un comunicado Garrido.
Para la Dra. Ana Fernández-Teijeiro, presidenta de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas (SEHOP), entrectinib ofrece la posibilidad de obtener respuestas positivas en un grupo de enfermos que, de otra manera, “carecen de opciones terapéuticas efectivas. Algo que es especialmente relevante en niños y adolescentes con tumores cerebrales y sarcomas en recaída, cuya supervivencia con los tratamientos convencionales es muy limitada. La experiencia clínica con Rozlytrek en este grupo de población con tumores sólidos extra e intracraneales es positiva, con tasas de respuestas superiores al 60%. Y además son respuestas prolongadas en el tiempo, con una mediana de más de un año”.
Mediana de supervivencia de 44’1 meses en CPNM, de 38’2 en tumores NTRK
La aprobación de entrectinib está avalada por un amplio desarrollo clínico con diferentes ensayos multicéntricos internacionales fase I o II (estudios ALKA-372-001, STARTRK-1 y STARTRK-2), en los que han participado una decena de hospitales españoles con 21 pacientes. En estos estudios, entrectinib ha mostrado respuestas sistémicas clínicamente amplias y duraderas2-3.
Los resultados indican que en adultos con CPNM avanzado ROS1+, el fármaco obtuvo respuestas en el 67,4% de estos sujetos, mostrando además actividad intracraneal y una mediana de la supervivencia global de 44,1 meses4. En CPNM, la indicación aprobada y la experiencia de uso con entrectinib en los ensayos “es como monoterapia, es decir, utilizado como único tratamiento, no asociado a otros tratamientos sistémicos como quimioterapia o inmunoterapia", detalla la Dra. Garrido. Una vez deja de funcionar, se cambiaría a otra terapia sin mantener entrectinib, "al menos con la experiencia actual”, agrega.
Autor/a de la imagen: E. Arandes / www.farmacosalud.com
Fuente: www.farmacosalud.com
En los tumores sólidos con fusiones NTRK, la tasa de respuesta fue del 62,4%, destacando respuestas en pacientes con y sin metástasis en el Sistema Nervioso Central (SNC). Asimismo, entrectinib ha logrado prolongar la esperanza de vida, con una mediana de duración de supervivencia global de 38,2 meses5.
En pacientes pediátricos también ha demostrado efectividad en el ensayo STARTRK-NG, que evaluó entrectinib en tumores sólidos extracraneales y primarios del SNC con fusiones NTRK1/2/3, ROS1 y ALK. En 36 pacientes, la tasa de respuesta fue del 61,1%, con una mediana de duración de respuesta de 25,4 meses6. Asimismo, se ha puesto en marcha el ensayo fase II Tapistry para reclutar individuos con tumores sólidos con fusiones NTRK en población pediátrica y adulta, con el fin de ampliar la evidencia de eficacia y seguridad7.
Federico Plaza, director de Corporate Affairs de Roche Farma España, recuerda que el nuevo medicamento ya puede ser administrado en territorio español “gracias a la estrecha colaboración con las autoridades sanitarias para facilitar el acceso de los pacientes a estos tratamientos innovadores, asegurando una mayor eficiencia en los hospitales y garantizando la sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud. Esta terapia es un ejemplo más del papel de la medicina de precisión en el abordaje del cáncer”.
Cáncer con fusión positiva NTRK: cuando los NTRK 1/2/3 se fusionan con otros genes
El cáncer con fusión NTRK positiva (receptor de tirosina quinasa neurotrófico) coge forma cuando los genes NTRK 1/2/3 se fusionan con otros genes, lo que produce proteínas TRK alteradas que pueden activar vías de señalización involucradas en la proliferación de ciertos tipos de cáncer8.
Las fusiones del gen NTRK están presentes en los tumores, independientemente del lugar de origen. Estas fusiones se han identificado en una amplia gama de tumores sólidos, incluidos sarcoma, de pulmón no microcítico, tumores de las glándulas salivales, carcinoma secretor y no secretor de mama, de tiroides, colorrectal, neuroendocrino, de páncreas, de ovario, endometrial, colangiocarcinoma, tumores gastrointestinales y neuroblastoma9.
CPNM ROS1 positivo: se produce cuando hay una fusión del gen ROS1
El gen ROS1 da lugar a un receptor con actividad tirosina quinasa que desempeña un papel en el control del crecimiento y proliferación celular. Cuando se produce una fusión del gen ROS1, las células cancerosas crecen y proliferan sin control. El bloqueo de esta señalización anormal puede comportar que las células tumorales disminuyan su tamaño o mueran10.
Fuente: Archivo
El cáncer de pulmón sigue siendo la principal causa de muerte por cáncer; se estima que en 2020 un total de 1,8 millones personas fallecieron por esta causa11. En territorio español, el tumor pulmonar maligno fue el tumor responsable del mayor número de muertes, con 22.930 fallecidos en 202012.
La alteración del gen ROS1 se encuentra aproximadamente en el 1% de los pacientes con CPNM; el CPNM es el tipo más común de cáncer de pulmón y representa el 85% de todos los diagnósticos de esta enfermedad13. Presenta características clínicas diferenciadas porque tiende a afectar preferentemente a jóvenes que no han sido fumadores. El CPNM ROS1+ presenta una elevada frecuencia de metástasis en el Sistema Nervioso Central, tanto al inicio como a lo largo de la evolución de la patología -hasta el 36% de los pacientes presentan afectación cerebral en el momento del diagnóstico-13.
Rozlytrek (entrectinib) es un medicamento antitumoral que se administra por vía oral una vez al día para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos mayores de 12 años aquejados de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos con fusiones de genes NTRK1/2/3, y personas que sufren CPNM avanzado con fusiones en ROS1. Es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa diseñado para inhibir la actividad quinasa de las proteínas TRK A/B/C y ROS1, cuyas fusiones activadoras impulsan la proliferación de ciertos tipos de cáncer14,15.
Referencias
1. EMA (2020) Entrectinib. Ficha técnica o resumen de las características del producto Rozlytrek®.
2. Drilon A, Siena S, Dziadziuszko R, Barlesi F, Krebs MG, Shaw AT, et al. Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):261-270. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30690-4. Epub 2019 Dec 11. Erratum in: Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):e70. Erratum in: Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):e341. PMID: 31838015; PMCID: PMC7811790.
3. Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, Siena S, Shaw AT, Farago AF, Blakely CM, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):271-282. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30691-6. Epub 2019 Dec 11. Erratum in: Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):e70. Erratum in: Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):e341. Erratum in: Lancet Oncol. 2020 Aug;21(8):e372. Erratum in: Lancet Oncol. 2021 Oct;22(10):e428. PMID: 31838007; PMCID: PMC7461630.
4. Fan Y, Drilon A, Chiu Ch H, Loong HHF, Siena S, Krzakowski M, et al. Brief Report: Updated Efficacy and Safety Data From an Integrated Analysis of Entrectinib in Locally Advanced/Metastatic ROS1 Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer, Clinical Lung Cancer (2023), doi: https://doi.org/10.1016/j.cllc.2023.12.001
5. Lu et al. Updated efficacy and safety data of entrectinib in locally advanced-metastatic NTRK fp patients ESMO Congress 2023. 666P.
6. Desai et al. Entrectinib in children, adolescents and young adults with extracranial solid or primary CNS tumours. Updated data STARTRK-NG. SIOP Congress 2022. Abstract 440/ Poster EP360.
7.. Tumor-Agnostic Precision Immuno-Oncology and Somatic Targeting Rational for You (TAPISTRY) Platform Study. ClinicalTrials.gov ID NCT04589845
8. Amatu A, Sartore-Bianchi A, Siena S. NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types. ESMO Open. 2016;1(2): e000023.
9. F. Hoffmann-La Roche Ltd. Data on file.
10. Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol. 2012; 30(8):863-70.
11. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021
12. SEOM (2022) SEOM Las cifras del cáncer en España 2022.
https://seom.org/images/LAS_CIFRAS_DEL_CANCER_EN_ESPANA_2022.pdf
13. Informe SEOM de evaluación de Entrectinib (Rozlytrek®) en CPNM avanzado ROS1+
14. Ahn M-J, Cho BC, Siena S, et al. Entrectinib in patients with locally advanced or metastatic ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). Presented at: IASLC 18th World Conference on Lung Cancer; October 15-18, 2017; Yokohama, Japan. Abstract 8564.
15. Rolfo C, et al. Entrectinib: a potent new TRK, ROS1, and ALK inhibitor. Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(11):1493-500.
