Redacción Farmacosalud.com

La lucha contra la leucemia aguda linfoblástica (LAL) tiene abiertos varios frentes, la mayoría caracterizados por planteamientos terapéuticos muy prometedores, que desgrana para www.farmacosalud.com el Dr. José María Ribera, coordinador del Grupo de leucemia aguda linfoblástica (LAL) del Programa Español de Tratamientos en Hematología (LAL-PETHEMA) de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH). Recientemente, Ribera se ha convertido también en el nuevo coordinador del Grupo Científico de Trabajo de LAL de la Asociación Europea de Hematología (EHA en sus siglas inglesas).

La LAL es un cáncer de la sangre causado por la producción excesiva de linfocitos inmaduros (o linfoblastos) y especialmente frecuente en niños. Se trata actualmente con quimioterapia, inmunoterapia y terapias dirigidas a dianas y, en determinadas situaciones, con trasplante de progenitores hematopoyéticos (denominado genéricamente como trasplante de médula ósea). Uno de los mayores avances de las últimas décadas en el tratamiento de las enfermedades hematológicas malignas se ha desarrollado en el campo de la LAL del niño y adolescente. Con los tratamientos actuales, más del 95% de los niños consiguen remisiones completas, con un porcentaje de curaciones cercano al 90%. Estos resultados no se consiguen en el adulto con LAL debido a la mayor frecuencia de factores pronósticos adversos y a la peor tolerancia a la quimioterapia intensiva. Las novedades terapéuticas en la LAL se centran en el empleo de anticuerpos monoclonales anti-CD19, anti-CD20 o anti-CD22, la administración de células CAR-T (o linfocitos T modificados genéticamente para destruir las células leucémicas) y otras terapias dirigidas a dianas moleculares. Por el momento, las células CAR-T se han utilizado en niños y adultos jóvenes con LAL en recaída o refractariedad, con resultados muy esperanzadores.

PONALFIL

El Grupo LAL-PETHEMA tiene en su haber 17 estudios, 5 de ellos biológicos. En el marco de la 47ª Reunión Anual de PETHEMA, celebrada recientemente en Palma de Mallorca, Ribera ha destacado el ensayo PONALFIL, que ha confirmado los prometedores resultados de la combinación de ponatinib y quimioterapia como tratamiento de primera línea de la leucemia aguda linfoblástica (LAL) con cromosoma Filadelfia. “El ensayo clínico PONALFIL está todavía en fase de inclusión de pacientes, por lo que los resultados deben considerarse como provisionales. Con esta salvedad, lo cierto es que estos resultados son prometedores y, si se consolidan con el tiempo, es probable que contribuyan a sentar una nueva indicación en el tratamiento de la LAL con cromosoma Filadelfia”, afirma Ribera.

BLIN001 y REALIB

También han irrumpido en escena los estudios BLIN001 -que evalúa la eficacia de la incorporación del blinatumomab al tratamiento de consolidación en pacientes con LAL sin cromosoma Filadelfia y con criterios de alto riesgo-, y REALIB -que investiga la actividad de idelalisib en pacientes para los que se han agotado todas las terapias convencionales o en pacientes de edad avanzada no candidatos a otros tratamientos-.

“En ambos estudios nos hallamos en la misma situación que en el ensayo clínico PONALFIL, incluso en fases más preliminares todavía porque hay menos pacientes reclutados y menor seguimiento. El ensayo clínico BLIN001 tiene un gran interés, pues permite introducir la inmunoterapia, en este caso con blinatumomab, en el tratamiento de primera línea de la LAL, que es la tendencia actual por parte de la mayoría de grupos cooperativos de tratamiento de esta enfermedad. Respecto al ensayo REALIB, se trata de un estudio exploratorio de la potencial utilidad del idelalisib en el tratamiento de la LAL en pacientes que han agotado las opciones terapéuticas estándar. De confirmarse esta utilidad, se necesitará diseñar nuevos ensayos clínicos para incorporar este fármaco en otras fases del tratamiento de la LAL”, expone.

INMUNOTERAPIA CON ANTIC. MONOCL. + CAR-T + ‘QUIMIO’

Según indica Ribera a través de un comunicado de la SEHH y la Fundación PETHEMA, “estamos a las puertas de un gran cambio en el paradigma terapéutico de los pacientes adultos con LAL. Esto se debe a que disponemos de nuevos fármacos o modalidades de tratamiento que han demostrado alta eficacia en pacientes en recaída”. Es el caso de la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales y con células CAR-T.

De hecho, otra estrategia en estudio se centra en aplicar inmunoterapia con anticuerpos monoclonales y con células CAR-T en las fases iniciales del tratamiento de la LAL, en combinación con quimioterapia, cuyas dosis podrían verse reducidas en favor de una menor toxicidad. “En el momento actual hay algún ensayo clínico que evalúa la aplicabilidad y eficacia de las células CAR-T en fases iniciales de la enfermedad, pero no se dispone de resultados. Teóricamente sería una opción atractiva que podría cambiar el paradigma actual del tratamiento de la LAL, en el sentido de que podría efectuarse un tratamiento inicial con quimioterapia atenuada e inmunoterapia convencional con anticuerpos monoclonales, seguida de terapia con células CAR-T como consolidación, sin necesidad de tratamiento de mantenimiento. Por el momento solo es una idea, pero bien podría ser una realidad en un futuro no lejano”, precisa el especialista.

INMUNOTERAPIA + INHIBIDORES DE TIROSINA CINASA

En los pacientes para los que se dispone de terapias dirigidas a dianas, como es el caso de los que padecen LAL con cromosoma Filadelfia, la combinación de inmunoterapia e inhibidores de tirosina cinasa de amplio espectro y elevada potencia puede llevar a eliminar la necesidad de quimioterapia en pacientes de nuevo diagnóstico. “Sin duda, los ensayos clínicos actuales persiguen esa finalidad, y de hecho en la pasada reunión de la European Hematology Association se presentaron los resultados provisionales, prometedores, de un ensayo clínico del grupo italiano GIMEMA, donde se trataba a los pacientes con LAL Ph+ con dasatinib y blinatumomab, sin quimioterapia. También hay experiencias preliminares en este sentido en EEUU”, apunta Ribera.

El coordinador del Grupo de leucemia aguda linfoblástica (LAL) del Programa LAL-PETHEMA aclara que todas estas estrategias en desarrollo van enfocadas hacia los adultos porque este perfil de enfermo con LAL responde “mucho peor al tratamiento convencional”. Alguna de las citadas líneas de investigación, como los inhibidores de tirosina cinasa o la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales y células CAR-T, ya se emplean en niños, con mejores respuestas que en adultos, como era de esperar. “El mensaje positivo es que con todas estas estrategias se están logrando avances en el tratamiento de los pacientes con LAL en situación de recaída o refractariedad al tratamiento, y que algunas ya se incorporan al tratamiento de primera línea. Eso sí, siempre serán más eficaces en niños que en adultos porque la LAL tiene características más favorables cuanto más joven es el paciente”, puntualiza el experto.

La labor de LAL-PETHEMA, vital para el reconocimiento europeo

En cuanto a su designación como nuevo coordinador del Grupo Científico de Trabajo de LAL de la Asociación Europea de Hematología (EHA), el Dr. Ribera reivindica la labor desarrollada en el seno de LAL-PETHEMA como factor clave para este nombramiento, por lo que, según viene a decir, los méritos de la elección deben repartirse y no centrarse en una sola persona: “En el momento actual una sola persona no puede hacer investigación clínica de calidad, por lo que está claro que el hecho de liderar desde hace tiempo el grupo PETHEMA del LAL del adulto ha sido determinante para esta elección”.

Los proyectos concretos del Grupo Científico de Trabajo de LAL de la EHA vienen de la mano del grupo EWALL. Este grupo cooperativo europeo colabora de forma activa con el proyecto de ‘big data’ HARMONY. “La LAL es una enfermedad infrecuente en el adulto -explica el Dr. Ribera-, por lo que disponer de información relevante para el diagnóstico y tratamiento de los pacientes precisa el análisis de series amplias, lo que muchas veces no puede hacerse a nivel de un solo país. La gran ventaja del proyecto HARMONY es que permitirá analizar grandes series de pacientes de diversos países de Europa mediante metodología de big data, lo que sin duda permitirá progresar significativamente en el conocimiento y el tratamiento de esta enfermedad”.

Ribera, asimismo, destaca especialmente “la vitalidad y ganas de trabajar” de quienes forman el Grupo LAL-PETHEMA. “Tradicionalmente, sólo nos ocupábamos de desarrollar protocolos asistenciales, lo que nos ha situado entre los principales grupos internacionales que investigan este cáncer hematológico, pero estamos empezando a trabajar a fondo en los estudios biológicos y a tomar decisiones terapéuticas en función de sus resultados”, apunta. Un ejemplo de ello será el protocolo LAL19, de inminente activación, donde “las decisiones terapéuticas se tomarán en función de parámetros biológicos, como la enfermedad residual y el perfil genético basal de la LAL”, añade el facultativo.