Redacción Farmacosalud.com

Las enfermedades neuromusculares afectan a entre 8 y 16 millones de personas en todo el mundo, lo que corresponde al 0,1 y 0,2% de la población mundial. Este pequeño porcentaje, junto con los síntomas heterogéneos que presentan los pacientes, hace que sea muy complejo establecer un diagnóstico. De ahí la conocida odisea -a la que se enfrentan muchas familias afectadas por una enfermedad rara- que empieza en la infancia, y que acaba convirtiéndose en años de espera para obtener un diagnóstico. Como el 80% de las patologías minoritarias tienen un origen genético, los científicos se centran en buscar las causas de estas afecciones en los genes. Así lo ha hecho un equipo del Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD [Instituto de investigación, en Barcelona]) y del Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG), cuyos investigadores han aplicado un innovador análisis genético que ha contribuido a la detección de enfermedades neuromusculares en 23 niños y niñas, poniendo de este modo fin a una espera que, en algunos casos, superaba los 8 años.

Los resultados, publicados en la revista científica ‘European Journal of Human Genetics’, forman parte de un estudio en el que han participado un total de 58 pacientes pediátricos del Hospital Sant Joan de Déu¹. Todos están afectados por algún tipo de dolencia neuromuscular, presentando debilidad y/o pérdida de masa muscular, si bien ninguno había sido diagnosticado genéticamente a pesar de haber sido examinados mediante la secuenciación del exoma, una técnica genómica que estudia la parte del ADN que codifica proteínas, donde suelen encontrarse mutaciones asociadas a estas patologías.

El nuevo análisis genético logra aumentar hasta el 40% la tasa de éxito del diagnóstico
El reanálisis de datos de pacientes no diagnosticados, una práctica en auge en el campo de las enfermedades raras, es crucial debido al avance constante del conocimiento científico y el descubrimiento de nuevos genes asociados a afecciones infrecuentes. Esta práctica suele ayudar a encontrar un diagnóstico molecular en aproximadamente el 15% de los casos, mientras que el nuevo análisis genético ha logrado aumentar esta tasa de éxito hasta el 40%.

De acuerdo con la Dra. Leslie Matalonga, coautora del estudio y responsable de Genómica Clínica en el CNAG, “la metodología que hemos aplicado en este estudio (secuenciación del genoma completo e integración de otras técnicas ómicas*) es clave para encontrar el diagnóstico de pacientes que no lo tienen, pero a día de hoy su implementación es costosa para los sistemas de salud y, en la mayoría de los casos, se realiza en el contexto de proyectos de investigación. En CNAG, también estamos trabajando en el desarrollo de herramientas y metodologías para automatizar al máximo estos procesos y facilitar su futura integración en la rutina hospitalaria, reduciendo así los tiempos de diagnóstico”.

*ómicas: disciplinas de la biología que tienen como objetivo la identificación, caracterización y cuantificación de conjuntos de biomoléculas y procesos moleculares

Para las familias afectadas, disponer de una identificación confirmada de la dolencia es un paso esencial para tener la opción de recibir un tratamiento que les ayude a mejorar su calidad de vida y, en algunos casos, frenar incluso la progresión de la enfermedad. Además, les proporciona información sobre la evolución de la patología y su posible transmisión a generaciones futuras.

El caso de Martí
Martí, un niño de Terrassa (Terrassa, en Barcelona) de 10 años, es uno de los pacientes que ha conseguido un diagnóstico gracias al nuevo trabajo. Concretamente, le han detectado una enfermedad ultrarrara que se denomina Déficit de Proteina GLDN y que sólo padecen 4 personas en todo el mundo. Según Pilar, madre de Martí, “en nuestro caso, hemos conseguido poner nombre y apellido a la enfermedad pero, al ser una patología ultrarrara, de momento no hay tratamiento y tenemos que seguir confiando en la investigación y en el acompañamiento que nos proporciona el equipo asistencial de nuestro hijo”.

En los últimos 14 años, el número de genes asociados al desarrollo de enfermedades neuromusculares se ha duplicado. Gracias a la secuenciación de nueva generación, a fecha de hoy se han logrado identificar cerca de 700 genes. A pesar de que es un gran avance, más de la mitad de las familias afectadas por una afección neuromuscular siguen aún sin conocer el origen de su condición genética. El innovador enfoque desarrollado por los equipos de investigación del IRSJD y CNAG está diseñado específicamente para ayudar a estas familias. El nuevo análisis genético integra los beneficios de diferentes técnicas ómicas, permitiendo la combinación de una mayor cantidad de datos clínicos y genéticos, lo que incrementa las posibilidades de identificar nuevos diagnósticos en pacientes pediátricos.

El análisis comienza con un fenotipado exhaustivo del paciente, realizado por el equipo médico del Hospital Sant Joan de Déu. “Este trabajo incluye la recopilación estandarizada de síntomas y resultados de una amplia gama de pruebas, como resonancias magnéticas, datos neurofisiológicos o de laboratorio, según indica el Dr. Daniel Natera, neurólogo infantil de la Unidad de Neuromuscular del Hospital Sant Joan de Déu.

Tras esta evaluación detallada de los síntomas de los pacientes, se aplican dos técnicas ómicas complementarias para el análisis genético. Primero, la secuenciación del genoma en trío, que implica obtener la secuencia completa de ADN (todos los genes) del enfermo y sus padres biológicos utilizando Secuenciación de Nueva Generación (NGS), lo que posibilita la identificación de variantes genéticas y mutaciones. Y, en segundo lugar, para casos específicos, se incorpora la secuenciación del transcriptoma (el ARN; la expresión de los genes) a partir de una biopsia muscular del paciente, con el fin de identificar desviaciones en la composición de las moléculas de ARN (transcritos) o su expresión.

RD-Connect GPAP
“En CNAG secuenciamos las muestras del ARN de los pacientes con tecnologías genómicas de última generación. A continuación, realizamos el procesamiento y el análisis de datos, lo que nos ayuda a examinar los genes activos en los músculos. Esta técnica complementaria permite detectar patrones anómalos o erróneos en las expresiones de los genes y en su estructura, pistas cruciales que nos han ayudado a encontrar mutaciones genéticas responsables del desarrollo de estas enfermedades neuromusculares”, explica la Dra. Anna Esteve, responsable del Equipo de Genómica Funcional en CNAG y coautora del estudio.

Todos los resultados obtenidos se procesan utilizando el sistema RD-Connect GPAP (Genome-Phenome Analysis Platform), una plataforma colaborativa de análisis genético, desarrollada y alojada en CNAG en el marco de diferentes proyectos europeos (RD-Connect, EJPRD y ELIXIR) para el diagnóstico de enfermedades raras. Esta herramienta no sólo compara la información obtenida de los pacientes, sino que también incluye datos de más de 30.000 individuos con afecciones raras (pacientes y familiares).

En este punto, los investigadores de IRSJD y CNAG integran toda la información disponible para poder interpretarla, un proceso en que la combinación de los datos fenotípicos, genómicos y transcriptómicos juegan un papel clave para encontrar una causa molecular. Por ejemplo, las desviaciones en el ARN pueden apuntar a una vía o gen específico o, alternativamente, los datos transcriptómicos pueden respaldar el efecto previsto de cierta variante genética identificada en el genoma. En el caso del hallazgo de variantes de significado incierto en genes candidatos, el Programa de Diagnóstico y Terapia Traslacional de Sant Joan de Déu permite incrementar la tasa de diagnóstico mediante los estudios de biología funcional, celular y molecular.

Según la investigadora del IRSJD, Berta Estévez, “disponer de un equipo multidisciplinar fue clave para alcanzar una proporción de diagnóstico tan elevada, ya que pudimos conjugar el conocimiento de la clínica con el de la genética”. En su opinión, “conocer la clínica es como conocer el nombre de la enfermedad, pero es valioso conocer la causa genética, porque eso nos proporciona el apellido de la patología”.

Proyecto para fomentar el ejercicio antes del trasplante de médula ósea

Por otra parte, el Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau, en Barcelona) y la Fundación Amics Joan Petit Nens amb Càncer [Amigos Joan Petit Niños con Cáncer] han puesto en marcha un proyecto innovador para mejorar la calidad de vida de niños y niñas con cáncer que deben someterse a un trasplante de médula ósea. Esta iniciativa busca demostrar que el ejercicio físico antes de la intervención, adaptado a sus capacidades funcionales, puede ser seguro y aportar beneficios importantes durante el proceso del tratamiento.

Con un presupuesto de 100.000 euros, el proyecto se desarrollará a lo largo de tres años. Los fondos necesarios se recaudarán gracias a diversas actividades solidarias organizadas por la Fundación Joan Petit. Entre ellas, destaca la campaña ‘Llenemos las pistas de hockey sobre patines con la pulsera de Joan Petit’, impulsada por la Federación Catalana de Patinaje, que animó a deportistas y aficionados a adquirir una pulsera solidaria para apoyar a los pequeños pacientes y a sus familias, y que está previsto que vuelva a desplegarse a inicios del próximo año. El dinero recaudado con esta acción ya ha sido entregado para iniciar el programa.

Referencias
1. Estévez-Arias B, et al. ‘Phenotype-Driven Genomics Enhance Diagnosis in Children with Unresolved Neuromuscular Diseases’. European Journal of Human Genetics. 2024;pp.1–9.www.nature.com, https://doi.org/10.1038/s41431-024-01699-4.