Enrique Arandes Tejero

¿Vacuna terapéutica o los nuevos antirretrovirales que están por venir? El paso del tiempo decidirá cuál de las dos opciones tomará más protagonismo. Por ahora, el doctor Esteban Martínez, coordinador de la 2ª Edición de la Reunión Punto de Encuentro y especialista del Hospital Clínic de Barcelona, celebra los primeros resultados experimentales de la vacuna terapéutica frente al VIH, pero también destaca que aún queda mucho por hacer en este ámbito: “En este estudio, el virus rebrotó al interrumpir el tratamiento antirretroviral, pero lo hizo más tarde de cuando se esperaba. Es bueno que el virus tardase en rebrotar, pero ese rebrote indica que la situación de los pacientes respecto a la infección nada había cambiado en la práctica”. Es más, según Martínez, se entrevé que en menos de dos años podrían aparecer antirretrovirales tan perfeccionados que se administrarían una vez cada 1-2 meses y, además, presentando un perfil de muy buena tolerancia. Ante esta perspectiva, el doctor se pregunta: “¿Qué sentido tendría una eventual vacuna terapéutica? ¿Cómo debería ser esa vacuna terapéutica para hacer competencia al tratamiento antirretroviral futuro?”.

Un ensayo clínico de vacuna terapéutica contra el VIH (virus causante del SIDA) ha logrado por primera vez que 5 personas controlen el virus sin tomar tratamiento antirretroviral. De entrada -y también de salida-, el doctor Martínez no se manifiesta ni optimista ni pesimista, sino que reivindica el hecho de mostrarse realista: “Todo avance médico, y en particular en el terreno de la infección por VIH, es un motivo de esperanza. Tenemos información que indica que es posible tratar la infección sin antirretrovirales, pero también debemos tener presente que estos estudios pertenecen al ámbito de la investigación. En este estudio, el virus rebrotó al interrumpir el tratamiento antirretroviral, pero lo hizo más tarde de cuando se esperaba. Es bueno que el virus tardase en rebrotar, pero ese rebrote indica que la situación de los pacientes respecto a la infección nada había cambiado en la práctica”.

“Transmitir esta información sin matizar puede causar falsas expectativas”
Este ensayo, dirigido por el Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa y la Fundación Lucha contra el Sida, demuestra que se puede reeducar el sistema inmunitario de algunas personas infectadas para que controlen el virus sin necesidad de fármacos, informaba días atrás IrsiCaixa mediante un comunicado. En concreto, 5 de los 13 participantes en el estudio que pararon la medicación (38,5%) controlaron el virus al menos durante 5, 13, 17, 20 y 27 semanas, respectivamente. “Es una buena noticia -afirma el especialista del Hospital Clínic-. Debemos darle la importancia que merece. Es posible que haya cabida para un tratamiento distinto al de los fármacos antirretrovirales que han cambiado la historia de la infección por VIH. Debe conocerse por qué unos pacientes se comportaron de una manera y otros de otra. Debe conocerse por qué al final el virus rebrotó en todos los pacientes, aunque lo hiciese más tarde de lo esperado en algunos de ellos. Sin embargo, no podemos ser triunfalistas. Transmitir esta información sin matizar a los pacientes portadores de VIH puede causar falsas expectativas y decepción”.

Llegados a este punto, el interrogante es inevitable: ¿Si esta vacuna ampliara su eficacia, cuál pasaría a ser el papel de los fármacos antirretrovirales entonces? Martínez contesta a la pregunta lanzando, a su vez, otras dos preguntas: “Más bien plantearía la cuestión en otros términos que son más realistas: ¿Si el tratamiento antirretroviral puede perfeccionarse tanto que se administre una vez cada uno o dos meses, sea muy bien tolerado, y no tenga influencia negativa sobre otras enfermedades crónicas ni sobre otros tratamientos distintos al antirretroviral (¡todo ello, algo que se entrevé que puede ocurrir en menos de 2 años!), qué sentido tendría una eventual vacuna terapéutica? ¿Cómo debería ser esa vacuna terapéutica para hacer competencia al tratamiento antirretroviral futuro?”.

Los resultados de la vacuna, similares a los vistos en los ‘controladores virémicos’
El preparado vacunal, que ha sido desarrollado por investigadores de la Universidad de Oxford, MVA.HIVconsv, se administra de forma combinada con un fármaco, romidepsina. La romidepsina -un quimioterápico indicado para enfermedades hematológicas- ha sido utilizada porque estudios previos habían demostrado que puede revertir la latencia del VIH. Cuando una persona interrumpe el tratamiento antirretroviral, habitualmente su nivel de virus en sangre experimenta un rebote a lo largo de las 4 primeras semanas después de dejar los fármacos. En el caso de los mencionados 5 pacientes, se observaron pequeños repuntes esporádicos de la carga viral, si bien descendieron al poco tiempo, precisaba el comunicado de IrsiCaixa. "Es como si se hubiera conseguido por un lado debilitar al virus y por otro reforzar el sistema inmunitario de los pacientes, de forma que reaccione de forma efectiva ante los intentos del virus de repuntar y haciendo desaparecer de nuevo la carga viral", explicaba la Dra. Beatriz Mothe, investigadora asociada de IrsiCaixa, doctora de la Fundación Lucha contra el Sida y coordinadora del ensayo.

Se trata de un comportamiento similar al que se observa en los llamados ‘controladores virémicos’, personas cuyo sistema inmunitario puede controlar de manera natural la cantidad de virus en sangre, sin fármacos. "Pero nunca se había conseguido que un número relevante de participantes en un ensayo se convirtieran en controladores virémicos después de una intervención terapéutica, ya sea una vacuna o cualquier otra inmunoterapia", añadía Mothe. "Es un avance muy relevante porque demuestra por primera vez que esto es posible. Ahora tenemos que conseguir entender cómo podemos aumentar la eficacia de esta estrategia para que sea efectiva en todos los pacientes; ya sea con mejores vacunas, con ciclos repetidos de dosis inferiores de fármacos reactivadores o con otros productos que están en desarrollo. Hay muchas preguntas aún por contestar", apuntaba el Dr. José Moltó, médico y coinvestigador principal por parte de la Fundación Lucha contra el Sida. Estudios previos realizados por otros centros, con diferentes vacunas y fármacos y en personas con infección crónica, no habían conseguido ningún resultado similar.

Más allá de la vacuna o antirretrovirales, “se necesitan campañas de prevención”
El reservorio viral está formado por células infectadas por el VIH que permanecen latentes dentro del organismo. Debido a su inactividad, estas células no pueden ser detectadas por el sistema inmunitario. El reservorio es la causa por la que el tratamiento no puede interrumpirse nunca y la única forma de destruirlo es despertando al virus para detectar dónde se esconde y destruir las células infectadas mediante una respuesta inmunitaria efectiva (lo que en inglés se conoce como estrategia ‘kick&kill’). Este era el objetivo del ensayo de prueba de concepto centrado en la vacuna terapéutica.

De todos modos, con independencia de las mejoras que puedan lograrse con dicha vacuna y con la investigación en antirretrovirales, para el doctor Martínez es “fundamental” seguir recordando que más vale prevenir que curar, sobre todo en los grupos de riesgo de contraer el VIH (hombres que practican sexo con hombres, etc). “Se necesitan campañas de prevención del SIDA, algunas generales que expliquen el riesgo de infección por el VIH y otros agentes transmisibles para que los jóvenes mantengan la conciencia del riesgo de infección que pudieron conocer los adultos más maduros en el pasado; pero también se precisan campañas más específicas para el colectivo homosexual masculino, que constituye una de las fuentes principales de nuevos infectados. Se necesita conocer las prácticas actuales de riesgo para poder establecer posteriormente medidas de prevención eficaces”, aduce.

Los inhibidores de integrasa, uno de los ejes de discusión en Punto de Encuentro
En cuanto a la 2ª Edición de la Reunión Punto de Encuentro, evento celebrado en Madrid bajo la organización del laboratorio MSD en España y con el patrocinio científico de GeSIDA (Grupo de Estudio del Sida de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica), cabe destacar que se ha debatido en torno a tres ejes principales:

a) En primer lugar, las nuevas estrategias de tratamiento con menos fármacos de los habituales. “Existe una evidencia enorme que avala las combinaciones triples de fármacos en pacientes que no han llevado previamente tratamiento antirretroviral. Pero las características de algunos fármacos como los inhibidores de proteasa y los inhibidores de integrasa han permitido que se hayan explorado con éxito combinaciones dobles. Estas combinaciones permiten un control de la supresión viral con menos carga de fármacos, menos potencial de toxicidad, y menos coste”, subraya Martínez.

b) En segundo lugar, las similitudes y diferencias entre los inhibidores de integrasa. “Hay tres inhibidores de integrasa[1] disponibles y cada uno de ellos está recomendado de forma preferente por los resultados de los ensayos clínicos. A pesar de que comparten similitudes en cuanto al mecanismo de acción, el uso clínico ha puesto de relieve diferencias entre ellos. En la reunión se han discutido las similitudes y diferencias desde la experiencia de los clínicos asistentes”, expone el facultativo. A este respecto, el doctor Jesús Troya, especialista en Enfermedades Infecciosas del Hospital Infanta Leonor de Vallecas (Madrid), comenta que todos esos inhibidores “comparten características comunes -como es una buena eficacia[2-4], pero cada uno tiene sus peculiaridades. ISENTRESS® (raltegravir), por ejemplo, es el inhibidor de la integrasa con mayor experiencia clínica[1]  y goza de un buen perfil de tolerabilidad [5-8] y un bajo nivel de interacciones [1,9,10]. ISENTRESS está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en adultos, adolescentes, niños y lactantes a partir de cuatro semanas de edad. En adultos, la dosis recomendada es de 400 mg (un comprimido) dos veces al día[5].

c) Y en tercer lugar, se han abordado las diferencias entre las guías de tratamiento (teoría) y la vida real (práctica). “En ocasiones, no coinciden. Las guías de tratamiento se basan en la evidencia, pero la evidencia disponible no abarca todas las situaciones de la vida real. En esos casos, los clínicos tenemos que tomar decisiones y hemos discutido cómo lo hacemos”, indica Martínez.

La problemática de la coexistencia del VIH con otras afecciones
“Los pacientes con VIH de más edad o con otras patologías concomitantes existen, y debemos darles la mejor opción de tratamiento, pero en las guías no siempre encontramos evidencias contundentes y claras para todas las situaciones”, puntualiza el experto. Por su parte, la Dra. Celia Miralles, especialista de la Unidad de VIH del Complexo Hospitalario Universitario de Vigo y otro de los ponentes en Punto de Encuentro, señala que “la esperanza de vida de las personas que viven con VIH se acerca a la de la población de referencia[11]. Pero junto al envejecimiento “van apareciendo complicaciones más frecuentes con la edad, como el colesterol, la tensión arterial alta o ciertos tumores que hacen más complejo su cuidado adecuado, por lo que se precisa una atención integral que implique a varias especialidades médicas”, establece Miralles.

Una de las sesiones de la Reunión Punto de Encuentro se ha titulado ‘Cáncer y paciente VIH: complejidades en el manejo’. De acuerdo con el coordinador de la reunión, “los pacientes infectados por VIH tienen más riesgo de cánceres relacionados con infecciones. Algunos de ellos eran conocidos desde el inicio de la epidemia y eran definitorios de SIDA (como el cáncer de cuello uterino, el sarcoma de Kaposi, o el linfoma no Hodgkin). Otros cánceres no definitorios de SIDA relacionados con microorganismos son también más frecuentes en la población con VIH (hepatocarcinoma, cáncer anal, linfoma de Hodgkin, y cáncer de pulmón). Parece que la inmunosupresión por un lado y determinados factores del estilo de vida (por ejemplo, tabaquismo) por otro pueden estar relacionados. Necesitamos conocer mejor los factores de riesgo y establecer medidas de prevención y monitorización eficaces”.

Se aconseja estimar el riesgo cardiovascular en VIH

A todo esto, expertos de GeSIDA, GEAM (Grupo de Estudio sobre Alteraciones Metabólicas y Comorbilidades) y el Plan Nacional sobre el Sida recomiendan que se estime el riesgo cardiovascular en todos los pacientes infectados por VIH a fin de determinar las medidas de prevención necesarias para evitar posibles eventos cardiovasculares. Esta es una de las principales novedades recogidas en la última actualización del ‘Documento de consenso sobre alteraciones metabólicas y riesgo cardiovascular’ elaborado por expertos de los dos grupos de estudio y el órgano dependiente del Ministerio de Sanidad y Servicios Sociales, que establece igualmente que dicha estimación debe llevarse a cabo utilizando calculadoras de riesgo cardiovascular como REGICOR, de fácil manejo y que analiza datos como la edad y sexo del paciente, si fuma o padece diabetes, su grado de colesterol (total y HDL), así como su tensión arterial (sistólica y diastólica).

Eficacia de la combinación de dolutegravir y rilpivirina

Por último, se han conocido resultados positivos extraídos de los datos completos de dos estudios fase III que evalúan la seguridad y la eficacia del cambio de un tratamiento antirretroviral con tres o cuatro fármacos a un régimen basado en dos fármacos: dolutegravir (ViiV Healthcare) y rilpivirina (Janssen), en pacientes con supresión virológica. Los resultados completos se han presentado en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI, por sus siglas en inglés) celebrada recientemente en Seattle. De aprobarse, este tratamiento podría convertirse en la primera combinación de dos fármacos para tratar el VIH con la que ofrecer a las personas infectadas -y que han conseguido la supresión virológica- la opción de cambiar a un tratamiento que no contiene Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN).

En el análisis conjunto e individual de los estudios SWORD 1 y SWORD 2 se demostró que el tratamiento con dolutegravir y rilpivirina logró una supresión virológica no inferior (VIH-1 ARN <50 c/ml) a las 48 semanas, comparado con el tratamiento con tres o cuatro fármacos (terapia antirretroviral actual (TAR actual) 485/511 (95 %), dolutegravir + rilpivirina 486/513 (95 %) [diferencia ajustada -0,2 % (IC del 95 %: 3,0 %, 2,5 %%], análisis conjunto]). Los grupos de tratamiento presentaron tasas de supresión virológica similares. La mediana de duración del tratamiento antirretroviral era de poco más de cuatro años en el momento de la inclusión en los estudios. Los acontecimientos adversos más frecuentes (>5 %) en el grupo de dolutegravir y rilpivirina fueron nasofaringitis, cefalea, diarrea e infección de las vías respiratorias altas. Para la otra rama de TAR, los acontecimientos adversos más frecuentes fueron nasofaringitis, infección de las vías respiratorias altas, dolor de espalda, cefalea y diarrea.

Referencias
1. Documento de consenso de GeSIDA/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (Actualización enero 2017). Panel de expertos de GeSIDA y Plan Nacional sobre el Sida. Consultado en febrero de 2017. Disponible en: http://www.gesida-seimc.org/contenidos/guiasclinicas/2017/gesida-guiasclinicas-2017-TAR.pdf
2. Sharon L. Walmsley SL, Antela A, Clumeck N, Dolutegravir plus Abacavir–Lamivudine for the Treatment of HIV-1 Infection N Engl J Med 2013; Nov 7;369(19):1807-18 DOI: 10.1056/NEJMoa121554
3. Wohl DA, Cohen C, Gallant JE, A randomized, double-blind comparison of single tablet regimen elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF versus single tablet regimen efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 144 results. JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes Publish Ahead of Print; .2014 Mar 1;65(3):e118-20 DOI: 10.1097/QAI.0000000000000057
4. Lennox JL, DeJesus E, Lazzarin A, Pollard RB, Safety and efficacy of raltegravir-based versus efavirenz-based combination therapy in treatment-naïve patients with HIV-1 infection: a multicentre, double-blind randomised controlled trial; Lancet 2009 Sep 5;374(9692):796-806. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60918-1. Epub 2009 Aug
5. FT ISENTRESS®
6. Martínez E, Larousse M, Llibre JM, Gutiérrez F, Saumoy M, Antela A, et al. Substitution of raltegravir for ritonavir-boosted protease inhibitors in HIV-infected patients: the SPIRAL study. Aids. 2010 Jul 17;24(11):1697-707. PubMed PMID: 20467288. Epub 2010/05/15.
7. Lennox JL, Landovitz RJ, Ribaudo HJ, Ofotokun I, Na LH, Godfrey C, et al. Ef¬icacy and tolerability of 3 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor-sparing antiretroviral regimens for treatment-naive volunteers infected with HIV-1: a randomized, controlled equivalence trial. Annals of internal medicine. 2014 Oct 7;161(7):461-71. PubMed PMID: 25285539. Pubmed Central PMCID: PMC4412467. Epub 2014/10/07. eng.
8. Rockstroh JK, DeJesus E, Lennox JL, Yazdanpanah Y, Saag MS, Wan H, et al. Durable ef¬icacy and safety of raltegravir versus efavirenz when combined with tenofovir/emtricitabine in treatment-naive HIV-1-infected patients: ¬ nal 5-year results from STARTMRK. Journal of acquired immune de¬ ciency syndromes. May 1;63(1):77-85. PubMed PMID: 23412015. Epub 2013/02/16. eng.
9. Rizk ML., et al. Raltegravir Has a Low Propensity To Cause Clinical Drug Interactions through Inhibition of Major Drug Transporters: an In Vitro Evaluation. AAC 2014 Mar; 58(3): 1294–1301
10. Moltó J. Guía de interacciones medicamentosas de interés en el paciente infectado por el VIH 2ª edición actualizada - Fundación de Lucha Contra el Sida. Información actualizada Julio 2015 ISBN: 978-84606-9925-5.
11. Marcus JL, Chao C, Leyden W, et al. Narrowing the gap in life expectancy for HIV+ compared with HIV- individuals. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI). February 22-25, 2016, Boston. Abstract 54. Consultado en febrero de 2017. Disponible en: http://www.croiconference.org/sessions/narrowing-gap-life-expectancy-hiv-compared-hiv-individuals[vc_column]