Redacción Farmacosalud.com

Es una de las noticias del siglo: unos investigadores han descubierto cómo eliminar las células tumorales durmientes, las que están detrás de la resistencia a los tratamientos y detrás también de las recaídas de pacientes aparentemente curados de su cáncer. Células que, porque no decirlo, han provocado multitud de quebraderos de cabeza a los oncólogos por su capacidad de permanecer ocultas -durante años y a veces durante décadas- y reaparecer cuando uno menos de lo espera. Pues bien, el doctor Héctor G. Palmer, uno de los descubridores del método para eliminar a esas unidades ‘durmientes’, calcula que en 5 años podrían empezar los ensayos clínicos en humanos, mientras que en 10 años la revolucionaria técnica podría estar ya usándose de manera generalizada, en la práctica clínica. Por ahora, los experimentos se han realizado en modelos de laboratorio (modelos animales con células derivadas de pacientes, cultivos ex vivo, etc.)

El trabajo liderado por Palmer, investigador principal del Grupo de Células Madre y Cáncer del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) [Barcelona], y cuya primera autora es la Dra. Isabel Puig, del mismo grupo, ha servido para hallar una nueva diana terapéutica que podría ayudar a deshacerse de las células tumorales resistentes a los fármacos y responsables de las recaídas: el factor epigenético TET2. La investigación se ha publicado en ‘The Journal of Clinical Investigation’. Este descubrimiento ha sido posible después de diez años de investigación, fruto del esfuerzo de todo el grupo multidisciplinar del VHIO, en colaboración con la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la fundación Fero, el Instituto de Salud Carlos III, Ciberonc y Cellex.

Células durmientes que despiertan, actúan como células madre y causan metástasis
Por definición, un tumor está conformado por células que han adquirido todas las alteraciones necesarias para crecer y multiplicarse de forma continua e incontrolada. Sin embargo, existen mecanismos moleculares que son capaces de imponerse sobre este crecimiento obligando a algunas de estas células a entrar en latencia. Hasta la fecha, la mayoría de los fármacos frenan el crecimiento de los tumores matando a las células que proliferan y no aquellas que están dormidas. Éstas, indetectables en su mayoría, permanecen en el organismo como semillas, dispersándose por diferentes rincones del cuerpo y siendo resistentes a los tratamientos. Por motivos aún desconocidos, en un momento determinado estas células durmientes se despiertan, actúan como células madre, regeneran todo el tumor original y se propagan a nuevos órganos, lo que se conoce como metástasis.

“Para los pacientes es muy importante confiar en que los tratamientos funcionarán y que, en el caso de buena respuesta, la enfermedad no volverá a aparecer. Sin embargo, hasta la fecha esta es una promesa que no se les puede hacer. Esta situación les genera a los pacientes angustia, pensando que pueden recaer en el futuro, un peso difícil de llevar tanto para ellos como para sus familias”, explica el doctor Palmer a través de un comunicado del VHIO.

El factor epigenético TET2, determinante para la latencia de los agentes tumorales
La investigación liderada por este experto ha servido para perfeccionar un nuevo método que permite identificar y aislar las células durmientes. “Esta fue la llave mágica que abrió el estudio de estas células latentes, las semillas que dan lugar a las recaídas en los pacientes aparentemente curados”, comenta el doctor. Una vez identificadas las esquivas unidades durmientes, se ha logrado conocer varias de sus características clave. Y entre ellas, resulta determinante la actividad del factor epigenético TET2, tal y como detalla Palmer: “Existen mecanismos ancestrales que podemos observar en otros escenarios biológicos, como la hibernación o la letargia en la que algunos seres vivos entran en momentos de adversidad para sobrevivir ante la falta de nutrientes. Al igual que estos casos no patológicos, en el caso del cáncer las células no sólo paran su maquinaria de crecimiento, sino que lo hacen de forma muy ordenada, permitiendo preservar todo su potencial para regenerar un tumor en el momento de despertarse”. En este escenario, TET2 actúa como un director de orquesta que conduce con precisión la actividad global del genoma para que se recoja ordenadamente, obligando a la célula a dormirse sin perder todo su futuro potencial maligno.

De esta forma, la actividad de TET2 es fundamental para que estas unidades tumorales puedan entrar en latencia o dormirse y no morir en el proceso. El trabajo de investigación de la Dra. Puig y el Dr. Palmer demuestra que la eliminación artificial de TET2 sirve para matar a todos los agentes cancerosos latentes, convirtiéndose por tanto en una nueva diana terapéutica. “Desde que identificamos TET2 como el talón de Aquiles de las células durmientes, estamos desarrollando nuevos fármacos para bloquear su actividad enzimática. Estos fármacos permitirán eliminar las células resistentes de los tumores y prevenir futuras recaídas” añade.

“Estamos diseñando pequeñas moléculas capaces de bloquear la actividad enzimática de TET2. Estas moléculas iniciales ya las tenemos en el laboratorio funcionando y son capaces de bloquear la función de TET2 purificado o de TET2 en células tumorales. Ahora nos queda por demostrar varias cosas, entre ellas que estos pro-fármacos pueden ser más potentes, seguros y eficaces para que algún día, dentro de 5 años, puedan utilizarse para el tratamiento en el entorno de un ensayo clínico en pacientes con cáncer”, relata Palmer en declaraciones a www.farmacosalud.com.

Verificación de seguridad y eficacia de la nueva estrategia terapéutica
Así pues, la estrategia a seguir pasa en primer lugar por evaluar la seguridad y después la eficacia de los nuevos medicamentos. Para evaluar la eficacia se procedería a una combinación de tratamientos. “Dado que la quimioterapia mata a las células que se multiplican (pero las que son latentes o están dormidas de alguna manera son resistentes de forma innata), y como nosotros hemos visto que TET2 es activo y la supervivencia de las células dormidas depende de TET2, pues habría que combinar los inhibidores de TET2 con esas quimioterapias”, apunta el investigador del VHIO.

Según Palmer, en una primera secuencia se comprobaría la actividad del fármaco inhibidor como monoterapia, pero, aunque los resultados obtenidos no fueran los esperados, "no sería un fracaso porque, en realidad, la lógica que hay detrás de nuestro descubrimiento indica que será eficaz en combinación, en tanto que la quimioterapia matará cierto número de células -y por lo tanto controlará la enfermedad- y los inhibidores de TET2 eliminarán aquellas células resistentes a la quimioterapia, prolongando así el beneficio del tratamiento combinado para el paciente”.

La investigación llevada a cabo no sólo ha servido para identificar a TET2 como una posible diana terapéutica, sino que también ha permitido definir un biomarcador que posibilita la identificación de estas células durmientes y resistentes a los tratamientos. “TET2 es un enzima -precisa Palmer- que oxida el genoma tumoral dejando una huella (la 5-hidroximetilcitosina o 5hmC) que puede medirse con técnicas convencionales de laboratorio. Nosotros hemos demostrado que la alta actividad de TET2 implica altos niveles de 5hmC y una mayor posibilidad de resistir a los tratamientos y de que los pacientes recaigan. Detectando las células con 5hmC podemos predecir si un paciente resistirá a los tratamientos y si recaerá más pronto”.

Objetivo: que el cáncer pase de enfermedad crónica a enfermedad totalmente curable
Los datos de la investigación han demostrado que las células tumorales durmientes son un fenómeno global, pudiendo ser identificadas en diferentes tipos de cáncer como los de colon, mama, pulmón, glioblastoma, melanoma y otros. De esta forma, el hecho de disponer de biomarcadores que permitan predecir la resistencia a los tratamientos y la posibilidad de nuevas recaídas, sumado al hecho de poder aplicar inhibidores de TET2, podría servir para beneficiar a un gran número de pacientes.

Si todo el proceso investigador sigue el rumbo previsto, el nuevo enfoque terapéutico podría implicar que el cáncer dejara de ser una enfermedad crónica (crónica por la presencia de células tumorales durmientes), para convertirse en una enfermedad totalmente curable (por la eliminación de dichas células durmientes). “Bueno, ese es el propósito, el objetivo y la ilusión de esta estrategia terapéutica. Evidentemente, esto debe demostrarse una vez se empiece a evaluar la eficacia de estos inhibidores en la práctica clínica. También es verdad que la terapia de eliminación de células resistentes y células dormidas es diferente con respecto a la gran mayoría de medicamentos o tratamientos antitumorales que existen hoy en día, ya que estos últimos están diseñados simplemente para frenar el crecimiento de los tumores”, señala el facultativo.

Sin problemas por la presencia de TET1 y TET3
En principio, la inhibición de TET2 podría funcionar en ambos sexos y en todas las edades de los pacientes de cáncer. En cuanto al posible comportamiento de TET1 y TET3, los otros enzimas de la familia TET, tampoco parece que vaya a haber ningún inconveniente terapéutico. De entrada, cabe destacar que la existencia de esos tres tipos trata de garantizar que la función de las proteínas TET en el organismo esté asegurada y no falle nunca, de tal manera que si alguna falla, otra pasa a tomar su relevo. Lo que ocurre es que, en los tumores, de las tres TET la única que está realmente hiperactivada de forma anormal y aberrante es TET2, para la que ya se están diseñando unos fármacos específicos que no afectarán la función de las variantes 1 y 3 para los tejidos sanos. En definitiva, que durante el proceso de inhibición general -en todo el organismo- de TET2, los tejidos enfermos serán ‘atacados’ de manera selectiva sin que los tejidos sanos resulten dañados, puesto que TET1 y TET3 cubrirán el vacío dejado por el TET2 previamente bloqueado. “Así, cuando tratemos a un paciente esperamos ver el bloqueo de TET2 también en tejidos normales, pero allí no se perderá la función general de TET, porque los otros dos miembros de la misma familia tomarán el relevo y cubrirán la falta de actividad de TET2”, describe el doctor Palmer.

“En cambio, en un tumor, la terapia será efectiva porque los otros dos miembros de la familia (1 y 3) no están activos y el tumor sólo depende de TET2”, concluye.