Redacción Farmacosalud.com

La compañía Roche ha anunciado nuevos datos positivos de sus dos estudios fase III en Hemofilia A, HAVEN 1 y HAVEN 2. Asimismo, ha comunicado que la revista científica ‘The New England Journal of Medicine’ (NEJM) ha publicado los nuevos datos del fase III HAVEN 1 presentados recientemente, que evalúa la administración subcutánea semanal de Emicizumab en profilaxis (preventivo) en adultos y adolescentes con hemofilia A e inhibidores del factor VIII. El objetivo primario del estudio mostró una reducción clínica y estadísticamente significativa de los sangrados tratados de un 87% (tasa de riesgo [RR]=0,13, p<0.0001) con Emicizumab en profilaxis frente al tratamiento de agentes de “by-pass” (BPAs) a demanda (no en profilaxis, sólo uso episódico). Todos los objetivos secundarios (12) fueron positivos, incluyendo la reducción estadísticamente significativa de un 79% (RR=0.21, p=0.0003) de los sangrados tratados en un análisis intra-paciente primero de su tipo en un subgrupo de pacientes que comparaba dos regímenes en profilaxis (Emicizumab y BPAs). Los datos del HAVEN 1, así como los del análisis intermedio del fase III HAVEN 2 de Emicizumab en niños, se han presentado en el 26 Congreso Internacional de la Sociedad de Trombosis y Hemostasia que se ha celebrado en Berlín.

Datos más desarrollados del HAVEN 1 mostraron que, tras una mediana de seguimiento de 31 semanas, más pacientes experimentaron cero sangrados con Emicizumab en profilaxis que aquellos con BPAs a demanda en todas las mediciones de sangrados, incluyendo cero sangrados tratados (62,9% frente a 5,6%), cero sangrados espontáneos (68,6% frente a 11,1%), cero sangrados articulares tratados (85.7% frente al 50,0%), cero sangrados en articulaciones dianas tratados (94,3% frente al 50,0%), y cero sangrados en conjunto, que incluye todos los sangrados tratados y no tratados (37,1% frente al 5,6%). Los resultados también mostraron una mejora estadística y clínicamente significativa en la calidad de vida relacionada con el estado de salud (CVRS) medida a las 25 semanas, según dos herramientas validadas (Haem-A-Qol y la escala EQ-5D-5L).

“Una de las innovaciones más significativas frente a la hemofilia A en más de 30 años”  
En un análisis adicional del estudio (Brazo C, n = 49), se administró Emicizumab como tratamiento profiláctico en pacientes que habían recibido previamente profilaxis con BPAs. Un subgrupo de pacientes de este grupo (n = 24) había participado previamente en un estudio no intervencional (NIS), lo que permitió un análisis intra-paciente que comparaba dos regímenes profilácticos. Este análisis mostró una reducción del 79% (RR =0.21, p=0.0003) en el número de hemorragias tratadas en el grupo que recibió Emicizumab en comparación con el régimen previo en profilaxis con agente de “by-pass” durante el NIS. Los datos también mostraron que un 70,8% de los pacientes en este subgrupo tratados con Emicizumab en profilaxis tuvo cero sangrados frente a solo el 12,5% de estos pacientes durante el ENI.

“El estudio HAVEN 1 es uno de los ensayos clínicos más robustos realizado en personas con hemofilia A con inhibidores al factor VIII, incluyendo una primera comparativa intra-paciente de una profilaxis previa con agentes de ”by-pass”, ha declarado el catedrático Johannes Oldenburg, del Instituto Experimental de Hematología y Medicina de Transfusión de la Universidad de Bonn, Alemania. “La reducción de los eventos hemorrágicos observados con Emicizumab en todas las mediciones frente a los agentes de by-pass a demanda y en profilaxis, consolida esta molécula como una de las innovaciones científicas más significativas del tratamiento de la hemofilia A en más de 30 años”.

Efectos secundarios
Un 5% de los pacientes tratados con Emicizumab experimentaron los siguientes efectos secundarios (EA): reacciones locales en el lugar de la inyección, dolor de cabeza, fatiga, infección del tracto respiratorio superior y dolor articular (artralgia). Como ya se reportó, se produjeron efectos secundarios graves tromboembólicos (TE) y microangiopatía trombótica (TMA) en dos y tres pacientes*, respectivamente, mientras recibieron profilaxis con Emicizumab. Las características comunes de los pacientes que tuvieron los eventos de TMA** y TE es que recibieron emicizumab en profilaxis y más de 100u/kg/ día de un BPA (complejo de protombina activada) en 24 horas o más de media antes del inicio del evento. Ningún evento TE necesitó de terapia anticoagulante y uno de los pacientes reinició el tratamiento con Emicizumab. Los casos de TMA fueron transitorios, y uno de los pacientes reinició el tratamiento con Emicizumab.

Los resultados intermedios del único brazo del HAVEN 2 en niños menores de 12 años con Hemofilia A con inhibidores que recibieron Emicizumab en profilaxis son consistentes con los datos positivos del estudio HAVEN 1. Tras una mediana de seguimiento de 12 semanas, el estudio mostró que solo uno de los 19 niños que recibieron Emicizumab reportó un sangrado tratado. No se reportaron hemorragias articulares o musculares.

“Manejar la hemofilia A con inhibidores del factor VIII puede suponer un reto”
Una comparativa intra-paciente (n=8) en un subgrupo de niños que previamente habían participado en el NIS, mostró que todos experimentaron una reducción del 100% de los sangrados tratados tras tratamiento con Emicizumab (la tasa anualizada de sangrados previa era de 0 a 34.24);  este grupo incluyó 7 niños que habían recibido previamente un agente de by-pass en profilaxis, y uno que había recibido BPA a demanda. Los datos también indicaron que la misma dosis de Emicizumab es apropiada tanto para niños como adultos y adolescentes, basándose en los niveles de Emicizumab en la sangre (farmacocinética) de los niños frente a los niveles de Emicizumab en la sangre de los adultos y adolescentes. Los efectos adversos más comunes con Emicizumab en el estudio HAVEN 2 fueron reacciones leves locales en el lugar de la inyección, y síntomas comunes de resfriado (nasofaringitis). No se observaron eventos TE o TMA.

“Manejar la hemofilia A con inhibidores del factor VIII puede suponer un reto especialmente para los niños y sus cuidadores. No solo pueden ser difíciles de manejar las hemorragias, sino que los tratamientos actuales pueden requerir de frecuentes infusiones intravenosas y a la consecuente necesidad de llevar un port-a-cath o un dispositivo de acceso venoso central”, asegura el doctor Guy Young, MD, director del Programa de Hemostasia y Trombosis del Hospital Infantil de Los Ángeles, y catedrático de Pediatría. “Los resultados del estudio HAVEN 2 indican que Emicizumab puede contribuir a prevenir los sangrados en los niños con inhibidores. Al ser administrado una vez a la semana y de manera subcutánea, también puede contribuir a aliviar la carga del tratamiento de la hemofilia para estos niños y pacientes.”

Los datos de los dos estudios HAVEN 1 y HAVEN 2 han sido presentados a las agencias regulatorias estadounidense y europea  (FDA y EMA, por sus siglas en inglés) para la solicitud de comercialización. En septiembre de 2015, la FDA concedió a Emicizumab en Hemofilia A la designación de Breakthrough Therapy. En este momento, hay estudios adicionales en curso con la molécula experimental en personas con Hemofilia A con y sin inhibidores y explorando nuevos regímenes de dosis menos frecuentes.

Estudios HAVEN 1 (NCT02622321) y HAVEN 2 (NCT02795767)
HAVEN 1 es un trabajo multicéntrico, randomizado, abierto, fase III que evalúa la eficacia, seguridad y la farmacocinética del tratamiento en profilaxis con Emicizumab frente al tratamiento bajo demanda con un agente de derivación (no profilaxis, sólo uso episódico) en adultos y adolescentes con hemofilia A con inhibidores del factor VIII, que fueron tratados previamente con agentes de derivación bajo demanda o en profilaxis. Los pacientes previamente tratados con agentes de derivación a demanda fueron distribuidos al azar de forma 2:1 para recibir profilaxis con Emicizumab (Brazo A) o sin profilaxis (Brazo B). Los pacientes previamente tratados con agentes de by-pass en profilaxis recibieron profilaxis con Emicizumab (Brazo C). Pacientes adicionales que fueron tratados previamente con BPA (a demanda o en profilaxis) también fueron incluidos en un brazo aparte (Brazo D). El tratamiento a demanda con BPAs fue autorizado por protocolo en todos los brazos.

El objetivo principal de la investigación es determinar el número de hemorragias tratadas que se producen durante el tratamiento en profilaxis con Emicizumab (Brazo A) frente a la ausencia de profilaxis (Brazo B). Los objetivos secundarios incluyen la tasa de hemorragia, la tasa de sangrado articular, la tasa de sangrado espontáneo, la tasa de sangrado en articulaciones diana, la calidad de vida relacionada con el estado de salud, y la comparación entre pacientes con tasa de hemorragias que recibieron terapia profiláctica con BPAs (Brazo C) o no profiláctica (Brazo A). El estudio también evaluó la seguridad y la farmacocinética.

HAVEN 2 es un estudio de un solo brazo, multicéntrico, abierto, fase III que evalúa la eficacia, seguridad y farmacocinética de la administración subcutánea, una vez por semana, de Emicizumab. El análisis intermedio, después de una media de 12 semanas de tratamiento, incluyó 19 niños menores de 12 años con hemofilia A e inhibidores al factor VIII que requieren tratamiento con agentes de derivación. El objetivo del estudio es evaluar el número de hemorragias tratadas registradas en los pacientes que reciben profilaxis con Emicizumab, la seguridad, la farmacocinética, la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y los indicadores de CVRS relacionados con la carga del cuidador.

El fármaco puede ser administrado en inyección una vez a la semana
Emicizumab es un anticuerpo monoclonal biespecífico diseñado para unirse a los factores IXa y X, proteínas necesarias para activar el proceso natural de la coagulación que actúan de forma conjunta en el proceso de coagulación de la sangre. Puede ser administrado por una inyección ‘lista para su uso’ (vía subcutánea) una vez a la semana. Emicizumab se está evaluando  en un estudio de referencia fase III en personas de 12 años o mayores, en ambos casos con o sin inhibidores del factor VIII y en niños menores de 12 años de edad con inhibidores del factor VIII. Estudios futuros se dirigirán a analizar los horarios de dosificación menos frecuentes. El programa de desarrollo de Emicizumab está evaluando su potencial para ayudar a superar los retos clínicos actuales, tales como los efectos a corto plazo de los tratamientos existentes, el desarrollo de los inhibidores del factor VIII y la frecuente necesidad de un acceso venoso. Emicizumab fue creado por Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. y está siendo co-desarrollado por Chugai, Roche y Genentech.

* Un evento ocurrió tras la fecha de corte clínico del primer análisis
* Dos de estos pacientes habían recibido también terapias del factor VIIa (rFVIII) recombinante