Redacción Farmacosalud.com

Roche (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) ha comunicado que la Agencia Americana del Medicamento (Food and Drug Administration- FDA, por sus siglas en inglés) ha autorizado Emicizumab como tratamiento profiláctico de rutina para prevenir o reducir la frecuencia de hemorragias en adultos y niños con hemofilia A e inhibidores del factor VIII. Casi un tercio de las personas con hemofilia A severa desarrolla inhibidores del factor VIII de los tratamientos de reemplazo habituales, lo que limita sus opciones terapéuticas y aumenta el riesgo de hemorragias potencialmente mortales y de hemorragias de repetición que pueden causar daño articular a largo plazo. En dos de los mayores ensayos clínicos de referencia con pacientes con hemofilia A e inhibidores se demostró que Emicizumab redujo significativamente las hemorragias en adultos y niños.

Tal y como explica el doctor Guy Young, director del Programa de Hemostasia y Trombosis del Children's Hospital de Los Ángeles, y profesor de Pediatría en la Escuela de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California, “las personas con hemofilia A que desarrollan inhibidores se enfrentan a importantes retos para prevenir las hemorragias y, generalmente, necesitan infusiones de medicamentos varias veces a la semana, lo que puede ser muy complicado en el caso de los niños. Se ha demostrado que este nuevo medicamento reduce la frecuencia de las hemorragias en comparación con los tratamientos actualmente disponibles y que solo es necesario que se inyecte una vez a la semana lo que podría ser una ventaja muy clara en el caso de los niños”.

“Con este tratamiento, mi hijo ha aprendido a ponerse la inyección”
En este contexto, Amber Hill, madre de un niño con este tipo de hemofilia, manifesta que "antes de Emicizumab, mi hijo de 7 años necesitaba infusiones intravenosas que podían llevar hasta dos horas y hasta tres veces por semana, por lo que nuestras vidas giraban alrededor del tratamiento. Ahora, con este tratamiento, mi hijo ha aprendido a ponerse él mismo la inyección una vez a la semana para ayudar a prevenir las hemorragias. No solo ha sufrido menos hemorragias en comparación con su tratamiento anterior, sino que además dispone de más tiempo para jugar, para ser un niño, y podemos disfrutar más de la vida en familia”.

En el estudio fase III HAVEN 1 que se ha llevado a cabo en adultos y adolescentes mayores de 12 años con hemofilia A e inhibidores, las personas que recibieron tratamiento profiláctico con Emicizumab tuvieron una reducción de la tasa de sangrados del 87% (95% IC: 72.3; 94.3, p<0.0001) frente a los que no recibieron esta profilaxis. En un análisis intra-paciente, el primero de su tipo, la terapia profiláctica con Emicizumab logró una reducción estadísticamente significativa en las hemorragias tratadas del 79% (95% IC: 51.4; 91.1, p= 0.0003) en comparación con el tratamiento previo con agentes de “by-pass” (BPAs) en profilaxis, recogida en un estudio no intervencionista (NIS) antes del registro.

En 2015, el fármaco recibió la revisión prioritaria de la FDA
Los resultados intermedios del estudio de referencia HAVEN 2 en niños menores de 12 años con hemofilia A e inhibidores mostraron que el 87% (95% CI:66.4; 97.2) de los niños que recibieron profilaxis con Emicizumab no experimentaron hemorragias tratadas. En un análisis intra-pacientes de 13 niños que habían participado en el ENI, el tratamiento profiláctico con Emicizumab logró reducir los sangrados tratados en un 99% frente al tratamiento previo con BPA en profilaxis (n=12) o a demanda (n=1). Los efectos adversos más frecuentes se produjeron en el 10% o más de pacientes tratados con Emicizumab y fueron reacciones en el lugar de la inyección, dolor de cabeza y dolor articular (artralgia).

En septiembre de 2015, Emicizumab recibió la revisión prioritaria de la FDA y la designación de Breakthrough Therapy (avance terapéutico relevante) para personas de 12 años de edad o mayores con hemofilia A e inhibidores. Los datos de los estudios HAVEN 1 y HAVEN 2 están siendo revisados de manera acelerada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) y está en proceso su presentación a autoridades sanitarias de todo el mundo. Emicizumab se está estudiando en un sólido programa de desarrollo clínico que incluye dos estudios fase III adicionales. El estudio HAVEN 3 está evaluando la profilaxis con Emicizumab dosificada una vez a la semana o una vez cada dos semanas en pacientes con 12 años o mayores con hemofilia A sin inhibidores del factor VIII y el estudio HAVEN 4 analiza la profilaxis con Emicizumab administrada cada cuatro semanas en pacientes de 12 años o más con hemofilia A con o sin inhibidores.

Sobre el estudio HAVEN 1 (NCT02622321)
HAVEN 1 es un estudio randomizado, multicéntrico, abierto, fase III que evalúa la eficacia, la seguridad y la farmacocinética del tratamiento profiláctico con Emicizumab administrado por vía subcutánea una vez a la semana frente a pacientes con hemofilia A con inhibidores del factor VIII que no han recibido este tratamiento profiláctico. El estudio incluyó 109 pacientes con hemofilia A (de 12 años de edad o mayores) con inhibidores del factor VIII, que fueron tratados previamente con BPA a demanda o en profilaxis. Los pacientes tratados previamente con estos agentes fueron distribuidos al azar de forma 2:1 para recibir profilaxis con Emicizumab (Brazo A) o sin profilaxis (Brazo B). Los pacientes previamente tratados con BPAs en profilaxis recibieron profilaxis con Emicizumab (Brazo C). Los pacientes adicionales previamente tratados con BPAs a demanda también se incluyeron en un brazo diferente (Brazo D). El tratamiento a demanda de hemorragias intercurrentes con BPA se permitió por protocolo en todos los brazos. Los principales resultados del estudio son los siguientes:

• El objetivo primario final mostró una reducción estadísticamente significativa en las hemorragias tratadas del 87% (IC 95%: 72.3; 94.3, p <0.0001) con la profilaxis con Emicizumab en comparación con los que no recibieron profilaxis. Además, el 62,9% (IC 95%: 44,9; 78,5) de los pacientes que recibieron profilaxis con Emicizumab no sufrieron ningún sangrado tratado comparado con el 5,6% (IC del 95%: 0.1; 27.3) de los pacientes que no recibieron profilaxis.
• Los 12 objetivos secundarios fueron positivos. En un análisis intra-paciente, el primero de este tipo, la profilaxis con Emicizumab logró una reducción estadísticamente significativa en las hemorragias tratadas del 79% (IC 95%: 51.4; 91.1, p = 0.0003) en comparación con el tratamiento previo con profilaxis con BPA, recogido en el NIS antes del registro. Además, el 70,8% (IC 95%: 48.9; 87.4) de los pacientes tratados con profilaxis con Emicizumab no experimentaron sangrado tratado en comparación con el 12,5% (IC 95%: 2.7; 32.4) en los que recibieron tratamiento previo con profilaxis con BPA durante el NIS.
• Las mejoras en la tasa de sangrado con Emicizumab en profilaxis en comparación con ninguna profilaxis incluyeron una reducción del 80% (IC 95%: 62.5; 89.8, p <0.0001) en todas las hemorragias; un 92% (IC 95%: 84.6; 96.3, p <0.0001) en la reducción de hemorragias espontáneas tratadas; una reducción del 89% (IC 95%: 48; 97.5, p = 0,0050) en hemorragias articulares tratadas y una reducción del 95% (IC 95%: 77.3; 99.1, p = 0,0002) en hemorragias tratadas de las articulaciones afectadas.

• Se observó una mejora en la puntuación de salud física del cuestionario de calidad de vida (Haem-A-QoL) específico para hemofilia con Emicizumab en profilaxis en comparación con no recibir profilaxis. Esto se midió a las 25 semanas en los adultos de 18 años de edad o más y se evaluaron los síntomas relacionados con la hemofilia (inflamación dolorosa y presencia de dolor en las articulaciones) y la función física (dolor con el movimiento y dificultad para caminar lejos).

Emicizumab puede causar efectos secundarios graves cuando se utiliza con un CCPa (FEIBA®), incluyendo microangiopatía trombótica (MT) y coágulos sanguíneos (eventos trombóticos). Se informó de casos de MT y de eventos trombóticos cuando se administró, en promedio, una cantidad acumulada de >100 U / kg / 24 horas de concentrado de complejo de protrombina activado (CCPa) durante 24 horas o más en pacientes que recibían profilaxis con Emicizumab. Tal y como ya se había informado, tres pacientes experimentaron eventos de MT y otros dos eventos trombóticos graves en el estudio HAVEN 1.

Acerca del estudio HAVEN 2 (NCT02795767)
HAVEN 2 es un estudio de un solo brazo, multicéntrico, abierto, en niños menores de 12 años de edad con hemofilia A e inhibidores del factor VIII. El estudio ha evaluado la eficacia, seguridad y farmacocinética de la administración subcutánea, una vez por semana, de profilaxis con Emicizumab. El análisis intermedio de eficacia, después de al menos 12 semanas de tratamiento, incluyó 23 niños. Tras un tiempo medio de observación de 38.1 semanas, el análisis intermedio mostró que el 87% (IC 95%: 66.4; 97.2) de los niños que recibieron profilaxis con Emicizumab no experimentaron sangrados tratados. Los datos provisionales también mostraron:

• 34.8% (IC 95%: 16.4; 57.3) de los niños no experimentaron sangrados, incluyendo todas las hemorragias tratadas y no tratadas.
• 95.7% (IC 95%: 78.1; 99.9) de los niños no experimentaron sangrados espontáneos tratados.
• 95.7% (IC 95%: 78.1; 99.9) de los niños no experimentaron hemorragias en las articulaciones tratadas.
• 100% (95% CI: 85.2; 100) de los niños no experimentaron hemorragias de las articulaciones afectadas tratadas.

En un análisis intra-paciente, 13 niños que habían participado en el NIS tuvieron una tasa anualizada de sangrados (ABR) para sangrados tratados de 17.2 (95% CI: 12.4; 23.8) en tratamiento previo con un BPA sea en profilaxis (n=12) o a demanda (n=1) frente al 0.2 (95% IC:0.1; 0.8) de la profilaxis de Emicizumab, correspondiente a una reducción del 99% en la tasa de sangrado. Once de los niños (el 84,6%) en tratamiento con Emicizumab en profilaxis no experimentaron ningún sangrado tratado. Los eventos adversos más frecuentes que se produjeron en el 10% o más de los pacientes tratados con Emicizumab en estudios agrupados fueron reacciones en el sitio de la inyección, dolor de cabeza y dolor en las articulaciones (artralgia).

La hemofilia A, un grave trastorno genético
Emicizumab es un anticuerpo monoclonal biespecífico dirigido al factor IXa y al factor X. Está diseñado para posibilitar la asociación de los factores IXa y X, proteínas necesarias para la activación de la cascada natural de la coagulación, y restablecer el proceso de la coagulación sanguínea. Emicizumab es un tratamiento profiláctico (preventivo) que se puede administrar por inyección bajo la piel (por vía subcutánea) de una solución lista para usar una vez por semana. Emicizumab fue creado por Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. y está siendo desarrollado conjuntamente por Chugai, Roche y Genentech.

La hemofilia A es un grave trastorno genético que se produce cuando la sangre no coagula adecuadamente, causando hemorragias incontroladas y, con frecuencia, espontáneas. Afecta a cerca de 320.000 personas en todo el mundo[1,2], y aproximadamente el 50-60% sufre una forma severa de hemofilia[3]. Los afectados no tienen suficiente cantidad de la proteína de coagulación llamada factor VIII. En una persona sana, cuando ocurre una hemorragia, el factor VIII se encarga de reunir los factores de coagulación IXa y X, que es un paso clave en la formación de un coágulo de sangre para ayudar a detener la hemorragia. Dependiendo de la gravedad de su trastorno, las personas con hemofilia A pueden sangrar con frecuencia, especialmente en sus articulaciones o músculos[1]. Estas hemorragias pueden representar un problema de salud importante, ya que a menudo causan dolor y pueden provocar inflamación crónica, deformidad, movilidad reducida y daño articular a largo plazo[4].

Una complicación grave del tratamiento es el desarrollo de inhibidores del factor VIII a las terapias de reemplazo[5]. Los inhibidores son anticuerpos desarrollados por el sistema inmune del cuerpo que se unen y bloquean la eficacia del factor VIII[6] de la terapia de reemplazo, haciendo muy difícil o, incluso, imposible, obtener un nivel suficiente de la proteína factor VIII para controlar la hemorragia. La mayoría de las personas con hemofilia A que desarrollan inhibidores recibirán terapias con BPA, ya sea a demanda (episódica) o como profilaxis.

Referencias
1. WFH. Guidelines for the management of haemophilia. 2012. Last accessed July 2017: http://www1.wfh.org/publications/files/pdf-1472.pdf
2. Berntorp E, Shapiro AD. Modern haemophilia care. The Lancet 2012; 370:1447-1456.
3. Marder VJ, et al. Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice. 6th Edition, 2013. Milwakee, Wisconsin. Lippincott Williams and Wilkin.
4. Franchini M, Mannucci PM. Haemophilia A in the third millennium. Blood Rev 2013; 179-84.
5. Gomez K, et al. Key issues in inhibitor management in patients with haemophilia. Blood Transfus. 2014; 12:s319–s329.
6. Whelan, SF, et al. Distinct characteristics of antibody responses against factor VIII in healthy individuals and in different cohorts of haemophilia A patients. Blood 2013; 121: 1039-48