Dra. Ruth Vera / Redacción Farmacosalud.com

La inmunoterapia -estimulación del sistema inmune del propio paciente- se encuentra autorizada y constituye el tratamiento de elección en distintas líneas de tratamiento de múltiples tumores. Así, distintos fármacos disponen de autorización para su uso en varias indicaciones, como por ejemplo en el tratamiento del melanoma metastásico o la prevención de su recurrencia, en el tratamiento de la enfermedad metastásica del cáncer de pulmón, en el cáncer renal, linfoma de Hodgkin, carcinoma epidermoide de cabeza y cuello, carcinoma urotelial o en el tratamiento del carcinoma de células de Merkel.

Además, hay distintos ensayos clínicos en los que la inmunoterapia ha mostrado unos fuertes indicios de respuesta como en el cáncer colorrectal con inestabilidad de microsatélites o en el hepatocarcinoma. “En otros tumores, como por ejemplo el cáncer de mama triple negativo, o en cáncer gástrico, también se ha demostrado actividad, si bien probablemente precisemos datos adicionales para poder estimar adecuadamente la magnitud del beneficio clínico de estos agentes”, indica la Dra. Ruth Vera, presidenta de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM).

En exploración, el papel de los coestimuladores en la generación de respuestas
No obstante, existen distintos tumores en los que, por ahora, no se ha logrado el éxito esperado con este tratamiento. “En algunos de ellos sería muy importante encontrar una estrategia eficaz, como sería el cáncer de páncreas, por su gravedad, o el cáncer de colon sin inestabilidad de microsatélites, por ser este uno de los tumores más frecuentes”, apunta la presidenta de SEOM. Además, en otros tipos de tumores como el cáncer de endometrio, de ovario o el de próstata, tampoco se han logrado aún resultados clínicamente significativos.

Otro de los problemas añadidos es que la inmunoterapia no es eficaz en todos los pacientes, es decir, no todos los enfermos responden a ella. De hecho, en tumores como el melanoma, el tipo tumoral en el que se han obtenido los mejores resultados por el momento, menos de un 40% de los pacientes responden. Parecen existir distintos motivos para ello. Algunas hipótesis sugieren que podrían no existir células T suficientes o suficientemente funcionantes en las proximidades del tumor, mientras que otras teorías sugieren que las características del tumor, y otros aspectos del microambiente tumoral, como el estroma en el cáncer de páncreas, podrían ser responsables de la resistencia primaria a estos tratamientos.

“Así -expone la Dra. Vera-, algunas líneas de investigación exploran actualmente el papel de los coestimuladores en la generación de respuestas, mientras que otras se centran en aspectos completamente distintos, como el papel de lo neoantígenos, que deben ser lo suficientemente abundantes pero también estar en prácticamente todas las células tumorales, para que estos fármacos puedan funcionar”.

Líneas de investigación para comprender los mecanismos de resistencia adquiridos
Identificar qué pacientes responderán a la inmunoterapia y qué pacientes no lo harán es uno de los grandes retos de estos tratamientos, no sólo por la toxicidad de estas terapias, sino también por la pérdida de oportunidad que supone tratar con un fármaco que no será útil a un paciente concreto. Se han postulado distintos biomarcadores, aunque ninguno de ellos puede considerarse lo suficientemente predictivo por el momento. “Posiblemente el más extensamente estudiado sea el nivel de expresión de PD-L1, sin que sepamos por el momento si desempeña un papel estable o cuál es el umbral, o la técnica, más apropiada para su determinación. Tampoco su valor predictivo parece ser universal, ya que, aunque sí parece capaz de predecir respuestas en cáncer de pulmón, su validez en otros tumores parece ser deficiente”, señala la facultativa.

Otros biomarcadores como la carga mutacional o los defectos en las proteínas que reparan las mutaciones génicas se están explorando como predictores de respuesta. Existen otras líneas de investigación muy prometedoras como los linfocitos T circulantes o el nivel de expresión de PD-1 en este tipo de células. Del mismo modo, existen esfuerzos dirigidos al perfeccionamiento de firmas de expresión génica para respuesta inmune, y, por supuesto, “las líneas de investigación dirigidas a comprender los mecanismos de resistencia adquiridos -es decir, por qué los pacientes que inicialmente responden a la inmunoterapia, dejan de hacerlo- son también fundamentales”, sostiene.

Mayor tasa de respuesta al bloqueo PD-1/PD-L1 en pacientes PD-L1 ‘positivos’
Un estudio[1] demuestra la capacidad de un biomarcador genómico para predecir la respuesta al tratamiento con inmunoterapia, independientemente del tipo de cáncer. Se trata de PD1, un receptor presente en los linfocitos, unas células inmunológicas clave en la respuesta contra el cáncer. El estudio muestra que, cuanto más PD1 hay en los linfocitos, mejor es la respuesta a fármacos dirigidos contra esta proteína. PD-1 es una proteína transmembrana expresada en células T, B y NK. Se trata de una molécula inhibitoria que se une al ligando de PD-1 (PD-L1) y PD-L2. PD-L1 se expresa en la superficie de múltiples tejidos, incluyendo células tumorales, mientras que PD-L2 parece más restringido a células hematopoyéticas. La interacción de PD-1:PD-L1/L2 inhibe la muerte de la célula tumoral, promueve la extinción de células T efectoras y la conversión de células T efectoras a células T reguladoras. En general, PD-1 y PD-L1/L-2 están aumentadas en presencia de citokinas pro-efectoras como IL-12 e IFN gamma, destacando su papel como freno fisiológico a la actividad citotóxica T.

“Como comentábamos antes, el nivel de expresión de PD-L1 es el biomarcador más estudiado como predictor de respuesta a la inmunoterapia en los ensayos en los que se emplea el bloqueo PD-1. La expresión de PD-L1 y PD-1 es, sin embargo, dinámica y varía en función de otras moléculas locales como las citokinas y otros factores. Además, el umbral que define la expresión de PD-L1 como negativa o positiva continúa siendo objeto de debate, sin que exista uniformidad de criterio en cuanto a las técnicas más adecuadas para su determinación, si se trata de un biomarcador universal o si puede considerarse lo suficientemente estable en el tiempo. Pese a todo, la mayoría de los ensayos con evaluación prospectiva o retrospectiva de PD-L1 ha mostrado una tendencia hacia una mayor tasa de respuesta al bloqueo PD-1/PD-L1 en pacientes PD-L1 ‘positivos’. De hecho, la determinación de expresión de PD-L1 puede considerarse ya un biomarcador rutinario en cáncer de pulmón”, detalla Vera.

El futuro, marcado posiblemente por la combinación de estrategias terapéuticas
A juicio de la especialista, la combinación de varios tipos de estrategias de tratamiento podría comportar, en un futuro, la consecución de un mayor éxito terapéutico contra el cáncer: en escena, pues, estarían la combinación de fármacos inmunoterápicos, la combinación de inmunoterapia con otro tipo de tratamientos antitumorales, o bien la mejora per se del propio fármaco inmunoterápico. Un estudio reciente revelaba que había aproximadamente 3.000 estudios evaluando distintas estrategias de inmunoterapia, que prevén reclutar más de 570.000 pacientes; de estos trabajos, más de un tercio evalúan estrategias de combinación. De acuerdo con el mencionado estudio, existen 940 agentes en desarrollo, aunque la mayoría de estos fármacos se dirigen únicamente contra 40 dianas.

“Sin embargo, es importante destacar que debe demostrarse que las estrategias de combinación son inequívocamente superiores al empleo de cada fármaco por separado, para que su empleo, no sólo por su elevadísimo coste, sino también por el aumento muy significativo de su toxicidad, justifique la aplicación de las combinaciones de fármacos. De hecho, por el momento, tan solo la combinación de un anti-PD1 con un anti-CTLA4 ha demostrado ser superior a ambos por separado en el tratamiento de melanoma, a expensas de una toxicidad muy significativa, especialmente teniendo en cuenta que el beneficio en supervivencia frente a los antiPD1 en monoterapia parece ser discreto”, subraya la Dra. Vera.

El mayor éxito logrado hasta ahora por la inmunoterapia ha sido, probablemente, el hecho de haberse erigido como herramienta real en el tratamiento de distintos tumores, demostrando superioridad frente a la quimioterapia en determinadas situaciones. Además, las iniciativas de organizaciones sin ánimo de lucro como el programa I-SPY para el cáncer de mama -que ha logrado reclutar más de 1.000 pacientes y ha contribuido al lanzamiento de determinados agentes para estudio-, u otros programas colaborativos como el LUNG-MAP de cáncer de pulmón, una iniciativa colaborativa de distintas instituciones, como el National Cáncer Institute, el grupo colaborativo Southwest Oncolgy y otros, así como compañías biofarmacéuticas y diagnosticas, actualmente abierto para la inclusión con múltiples brazos y cientos de sitios, sean ejemplos de “esfuerzos colaborativos recientes que en otros tiempos hubiesen sido considerados imposibles”, remarca la experta.

Otro aspecto esencial, añade, es el desarrollo de ensayos clínicos adaptativos que permitan “flexibilizar el diseño de los estudios a medida que ganamos conocimiento de los fármacos y sus combinaciones, todo ello sin una merma en las garantías de los pacientes. El ambiente académico y clínico actual está experimentando un enorme entusiasmo, evidenciado por estos más de 900 fármacos en desarrollo”.

Las tecnologías emergentes y el Big Data, recursos potenciales
Para la Dra. Vera, uno de los retos más importantes a los que hoy por hoy se enfrenta la estrategia inmunoterápica en el ámbito del cáncer es, posiblemente, el hecho de poder “identificar correctamente qué pacientes responderán a los tratamientos, y qué pacientes no lo harán, ya que esto no sólo es crucial desde el punto de vista de la sostenibilidad del sistema, sino también porque permitiría tratar a los pacientes que no se van a beneficiar de la inmunoterapia con otro tipo de tratamientos”. En este sentido, la experta insiste en la idea de que “será fundamental cuantificar de manera fiable en qué medida son las combinaciones superiores a la monoterapia y, por supuesto, lograr que todo ello sea sostenible con el fin último de garantizar la equidad ejemplar de nuestro sistema sanitario”.

Preguntada sobre la posibilidad de que la inmunoterapia pudiera llegar a tener un uso preventivo en aquellos casos en los que la probabilidad de desarrollar un cáncer fuera muy alta debido a la herencia genética recibida (una especie de inmunoterapia tipo ‘vacuna’), Vera responde lo siguiente: “Las tecnologías emergentes y el uso del Big Data probablemente nos ayuden en las decisiones individuales sobre los pacientes, al tiempo que modulen las hipótesis de investigación mediante la agregación y análisis de datos genómicos, de test predictivos de respuesta, biomarcadores y test sanguíneos en pacientes sanos, pero de riesgo elevado. Esta hipótesis es, sin duda atractiva, pero los datos demuestran que la aparición del cáncer no viene determinada exclusivamente por nuestra carga genética o nuestro comportamiento, y que en muchas ocasiones, aunque las probabilidades aumenten por los factores de riesgo, se trata de una cuestión de azar”.

“Por ello, esta aproximación requeriría un grado de determinismo muy elevado, superior al imaginable todavía, y deberíamos, además, disponer de fármacos con escasa toxicidad, dado que estaríamos tratando a pacientes sanos que tal vez nunca hubiesen desarrollado un tumor”, afirma.

Cada vez hay más experiencia a la hora de controlar los eventos adversos
Los efectos secundarios relacionados con el sistema inmunitario derivados del tratamiento con inhibidores de puntos de control (inmunoterapia) pueden afectar a cualquier órgano o tejido, pero afectan con mayor frecuencia a la piel, al colon, a los pulmones, al hígado y a los órganos endocrinos (tales como la glándula pituitaria o la glándula tiroides). La mayoría de estos efectos secundarios son de leves a moderados y son reversibles si se detectan temprano y se abordan de manera adecuada[2]. “La inmunoterapia es probablemente el avance más destacado de los últimos tiempos, ya que ha significado un cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer similar al que antes supusieron los tratamientos dirigidos o la quimioterapia; y ha sido preciso, al igual que en las situaciones anteriores, que aprendiésemos a conocer y a manejar estos fármacos. Como bien se señala, el perfil de seguridad es completamente distinto al de los fármacos antes mencionados, y si bien suele considerarse más benigno, cada vez somos más conscientes de que probablemente la incidencia de efectos adversos graves y potencialmente mortales es mayor de la inicialmente estimada”, apunta Vera.

“Afortunadamente -concluye la oncóloga-, cada vez disponemos de una experiencia mayor, y sabemos controlar la mayoría de las situaciones, si bien el desarrollo de combinaciones futuras requerirá de un nivel de adaptación constante. Las instituciones académicas y las sociedades científicas como SEOM, están realizando grandes esfuerzos en este sentido a través de programas formativos”.

Referencias
1. Paré L., Pascual T., Seguí E., et al. “Association between PD1 mRNA and response to anti-PD1 monotherapy across multiple cancer-types”. Ann Oncol. 2018 Aug 27. doi: 10.1093/annonc/mdy335. https://academic.oup.com/annonc/advance-article-abstract/doi/10.1093/annonc/mdy335/5079838?redirectedFrom=fulltext
2. ESMO. “Los efectos secundarios relacionados con la inmunoterapia y su manejo”. Serie de guías ESMO para pacientes. Difusión online: https://www.esmo.org/content/download/133756/2490209/file/ES-ESMO-Gu%C3%ADa-para-Pacientes-los-Efectos-Secundarios-Relacionados-con-la-Inmunoterapia-y-su-Manejo.pdf