Redacción Farmacosalud.com

El doctor Enrique Grande Pulido, oncólogo médico del Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid, explica que existen “inhibidores de tirosin-kinasa de segunda generación que son capaces de revertir la resistencia a los de primera línea, con lo cual el tratamiento continuado con estos fármacos está impactando directamente en la supervivencia global de nuestros pacientes de cáncer de riñón”. En paralelo, indica el doctor Grande Pulido, “los inhibidores de tirosin-kinasa están aumentado la calidad de vida" de los enfermos de tumor renal.[1]

-¿Qué respuestas se consiguen actualmente con los inhibidores de tirosin-kinasa en el cáncer renal metastásico?
Los inhibidores de tirosin-kinasa son los estándares del tratamiento en la primera línea del cáncer renal metastásico. Las respuestas radiológicas oscilan entre el 30 y el 40% de los pacientes y lo mejor es que tenemos otros inhibidores de tirosin-kinasa de segunda generación que son capaces de revertir la resistencia a los de primera línea, con lo cual el tratamiento continuado con estos fármacos está impactando directamente en la supervivencia global de nuestros pacientes de cáncer de riñón.[2,3]

-¿La discontinuación del tratamiento con los inhibidores de la tirosin- kinasa después de una respuesta completa puede ser una opción?
Por supuesto que es una opción. Lo que ocurre es que no tenemos estudios prospectivos que nos digan que discontinuar el tratamiento sea mejor que mantenerlo, aunque sea a una dosis más reducida. El mayor estudio que hay es una serie retrospectiva del Gouestave Roussy*, en París,[4] en el cual analizaban el devenir clínico de 44 pacientes; nos basamos en eso: aquellos pacientes que mantuvieron el tratamiento parece que tenían mayor supervivencia libre de progresión. Hubo más recaídas en aquellos pacientes que discontinuaron el tratamiento. Por eso, yo personalmente en mi práctica clínica intento mantener el tratamiento si la toxicidad es aceptada por el paciente.

-¿Cuáles son ahora los nuevos desafíos en el uso de este tipo de fármacos?
Los nuevos desafíos son: primero, seleccionar a los pacientes; todavía, después de 10 años, no sabemos identificar qué pacientes van a responder mejor y cuáles no van a responder. Es decir, encontrar biomarcadores es el principal desafío. Y el segundo: tenemos que combinar (los nuevos fármacos) con los nuevos inmunoterápicos que vienen… quién se combina mejor, si la actividad va a ser sinérgica y, sobre todo, si la tolerancia, la toxicidad va a ser aceptada… son los grandes retos que vamos a afrontar en el futuro.[5]

-Sunitinib fue el primer medicamento de una nueva generación de inhibidores de tirosin-kinasa aprobados específicamente para el tratamiento en primera línea del carcinoma renal metastásico: ¿Es el tratamiento con el nivel de evidencia más alto?
Pues, sin duda alguna, es el fármaco de elección en los pacientes de cáncer renal. Es el fármaco más antiguo, mejor posicionado en primea línea, con más estudios randomizados, con más estudios en que se buscan biomarcadores, y con más experiencia clínica, no solamente en España sino a nivel mundial.[6] Para mí, como opinión personal, es la referencia del tratamiento del cáncer de riñón en primera línea hasta ahora.

-¿Podemos hablar de enfermos ‘largo-respondedores’ con el uso de estos fármacos?
Existen pacientes de cáncer de riñón que son extremadamente adictos a la angiogénesis, es decir, que la angiogénesis es la vía clave, es el driver, es lo que conduce la enfermedad. Bloqueando esta angiogénesis conseguimos que el 15-20% de los pacientes no solamente reduzcan el tamaño de las lesiones metastásicas, sino que las mantengan reducidas durante 12-14-18-24 meses.[7] Eso no es cronificar la enfermedad, pero sí que es un primer paso para hacerlo.

-¿Qué conclusiones se dan en cuanto a calidad de vida?
Los inhibidores de tirosin-kinasa están aumentado la calidad de vida de los pacientes de cáncer de riñón. Tienen unos efectos adversos que hay que saber controlar y manejar… hay que educar al paciente para prevenirlos, y hay que balancear esos efectos adversos muy bien. Pero eso se contrarresta con un control de los síntomas producidos por la enfermedad y con un retraso en el deterioro clínico del paciente con cáncer de riñón avanzado, con lo cual estás impactando directamente en la calidad de vida de los pacientes.[8]

-¿Los miRNAs pueden ser buenos marcadores predictivos de la respuesta a los inhibidores de tirosin-kinasa?[9]
Existen numerosas publicaciones en las cuales los miRNAs son claves y están directamente asociados tanto con pronóstico de la enfermedad como con respuesta a fármacos. El problema es que, desafortunadamente, la mayoría de esos estudios son retrospectivos, mientras que la otra mayoría son estudios no aleatorizados, con lo cual no sabes si otra intervención terapéutica cambiaría el signo de ellos o no. Y lo peor de todo es que, a día de hoy, no tenemos ninguna utilidad clínica que podamos aplicar a los pacientes para seleccionar un tratamiento u otro, con lo cual es una alternativa muy prometedora… se investiga mucho sobre los biomarcadores, pero desafortunadamente, a día de hoy, no podemos aplicarlos en la rutina diaria.

* Grupo del Gouestave Roussy, liderado por Bernard Escudier y Laurence Albiges

Referencias
1. Motzer RJ, Hutson TE, Glen H, Michaelson MD, Molina A, Eisen T, Jassem J, Zolnierek J, Maroto JP, Mellado B, Melichar B, Tomasek J, Kremer A, Kim HJ, Wood K, Dutcus C, Larkin J. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol. 2015 Nov;16(15):1473-82
2. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, Oudard S, Negrier S, Szczylik C, Kim ST, Chen I, Bycott PW, Baum CM, Figlin RA. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan 11;356(2):115-24.
3. Rini BI, Escudier B, Tomczak P, Kaprin A, Szczylik C, Hutson TE, Michaelson MD, Gorbunova VA, Gore ME, Rusakov IG, Negrier S, Ou YC, Castellano D, Lim HY, Uemura H, Tarazi J, Cella D, Chen C, Rosbrook B, Kim S, Motzer RJ. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial.Lancet. 2011 Dec 3;378(9807):1931-9
4. Albiges L, Oudard S, Negrier S, Caty A, Gravis G, Joly F, Duclos B, Geoffrois L, Rolland F, Guillot A, Laguerre B, Legouffe E, Kohser F, Dietrich PY, Theodore CA, Escudier B. Complete remission with tyrosine kinase inhibitors in renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2012 Feb 10;30(5):482-7
5. Puente J, García Del Muro X, Pinto Á, Láinez N, Esteban E, Arranz JÁ, Gallardo E, Méndez MJ, Maroto P, Grande E, Suárez C. Expert Recommendations for First-Line Management of Metastatic Renal Cell Carcinoma in Special Subpopulations. Target Oncol. 2016 Apr;11(2):129-41
6. Escudier B, Porta C, Schmidinger M, Rioux-Leclercq N, Bex A, Khoo V, Gruenvald V, Horwich A; ESMO Guidelines Committee. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016 Sep;27(suppl 5):v58-v68.
7. Motzer RJ, Escudier B, Gannon A, Figlin RA. Sunitinib: Ten Years of Successful Clinical Use and Study in Advanced Renal Cell Carcinoma. Oncologist. 2017 Jan;22(1):41-52
8. Beaumont JL, Salsman JM, Diaz J, Deen KC, McCann L, Powles T, Hackshaw MD, Motzer RJ, Cella D. Quality-adjusted time without symptoms or toxicity analysis of pazopanib versus sunitinib in patients with renal cell carcinoma. Cancer. 2016 Apr 1;122(7):1108-15
9. García Donás J, et al. Deep sequencing reveals microRNAs predictive of antiangiogenic drug response. JCI Insight. 2016. Doi: 10.1172/jci.insight.86051