Redacción Farmacosalud.com

Celgene Corporation (NASDAQ:CELG) y Agios Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ:AGIO) han presentado nuevos datos de eficacia y seguridad del estudio en curso de fase I de escalada de dosis y un estudio de expansión ambos de evaluación de enasidenib (IDHIFA®), un tratamiento oral en investigación, en pacientes con Leucemia Mieloide Aguda en recaída o refractaria (LMA R/R) y mutación de la isocitrato deshidrogenasa-2 (IDH2). Enasidenib es un inhibidor oral experimental, el primer tratamiento de su clase, dirigido a inhibir la mutación del gen IDH2. Ha demostrado una tasa de respuesta global del 40,3%, incluida una tasa de respuesta completa del 19,3% en el estudio. Los datos fueron presentados en una sesión oral en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO, por sus siglas en inglés), celebrada recientemente en Chicago, y han sido publicados online en la revista científica Blood.

Desde el 15 de abril de 2016, un total de 239 pacientes con neoplasias hematológicas avanzadas y mutación del gen IDH2 se incluyeron en el estudio fase I de los cuales, 176 pacientes tenían LMA R/R. La muestra incluía pacientes que recibieron dosis total diaria de enasidenib, que oscilan entre 50 mg y 650 mg en el grupo de aumento de dosis y 100 mg una vez por día en el grupo de expansión de fase I. No se alcanzó una dosis máxima tolerada. La edad media de los pacientes inscritos en el estudio fue de 70 años (entre los 19 100 años). Previamente, los pacientes con LMA R/R recibieron una media de dos líneas de tratamiento previas (entre 1 y 14).

El perfil general de seguridad observado para enasidenib fue consistente con los datos citados anteriormente. El 24% de los pacientes presentó acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento (SAEs), especialmente el síndrome de diferenciación IDH (8%), leucocitosis (4%), síndrome de lisis tumoral (3%) e hiperbilirrubinemia (2%). Los efectos adversos más frecuentes observados fueron náusea (46%), hiperbilirrubinemia (45%), diarrea (40%) y fatiga (40%).

Los datos de 176 pacientes con LMA R/R con mutación del gen IDH2, demostraron una tasa de respuesta global del 40,3% (71 de 176 pacientes), siendo éste el principal objetivo del estudio. Además, la tasa de respuesta completa fue del 19,3% (34 de 176 pacientes). La duración media de la respuesta fue de 5,8 meses [95% CI 3,9, 7,4] para todos los pacientes que respondieron y de 8,8 meses [95% CI 6,4, NR] para los pacientes que obtuvieron una respuesta completa. El tiempo medio para la primera respuesta fue de 1,9 meses (0,5 a 9,4) y el tiempo medio para la respuesta completa fue de 3,8 meses (0,5 a 11,2). La supervivencia global (SG) para pacientes con LMA R/R, según se observó en el estudio, fue de 9,3 meses [95% CI 8,2, 10,9]. También se presentaron resultados adicionales, incluidos la mejoría en los parámetros hematológicos a lo largo del tiempo, y la supervivencia global para pacientes que alcanzaron una respuesta completa e independencia de transfusión.

“Además de la respuesta completa en este estudio, también observamos cambios en las respuestas y parámetros hematológicos con el tiempo”, afirmó Eytan Stein, M.D. principal investigador y médico asistente en el servicio de leucemia en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center. “Esto sugiere que la diferenciación de blastos, posible gracias a la inhibición del gen IDH2 mutado, puede impulsar la eficacia clínica de enasidenib”.

Síndrome de diferenciación de IDH y análisis traslacional
Durante la Reunión Anual de ASCO 2017 también se presentó como póster de discusión un análisis independiente del síndrome de diferenciación asociado con el inhibidor de IDH (IDH-DS) ligado a enasidenib y se detallaron los resultados de un Comité de Revisión del Síndrome de Diferenciación independiente (DSRC). El Comité revisó los casos de IDH-DS informados por el investigador y determinó que 13 de los 27 casos potenciales eran consistentes con el IDH-DS (11,9% de 109 pacientes). Estos datos demuestran que los signos y síntomas de IDH-DS son reconocibles. El IDH-DS representa un nuevo descubrimiento clínico en pacientes con LMA con IDH2 mutado, tratados con enasidenib, y probablemente se deba a su supuesto mecanismo de acción basado en la diferenciación de células leucémicas.

Además de la publicación de datos clínicos, se publicaron online en la revista Blood, análisis adicionales que describen el mecanismo de acción de enasidenib. Un análisis de muestras de pacientes confirmó que la eficacia preclínica y el mecanismo de acción de la inhibición del IDH2 mutado por enasidenib se produjeron a través de la diferenciación de células de LMA. Los autores concluyen que los datos brindan información sobre la resistencia de enasidenib para elaborar futuros estudios de tratamiento combinado basados en mecanismos.

Desarrollo clínico
Enasidenib continúa siendo estudiado en los siguientes ensayos clínicos en curso:
• Estudio IDHENTIFY fase III, que evalúa la eficacia y la seguridad de enasidenib en comparación con los tratamientos convencionales en pacientes mayores con LMA R/R con una mutación del gen IDH2 NCT02577406)
• Estudio fase Ib de enasidenib o ivosidenib en combinación con inducción estándar y quimioterapia de consolidación en LMA de diagnóstico reciente (NCT02632708)
• Estudio fase I/II de enasidenib o ivosidenib en combinación con azacitidina en LMA de diagnóstico reciente NCT02677922)

La solicitud de nuevo fármaco (New Drug Application) para enasidenib está siendo revisada actualmente con carácter prioritario por la Agencia Americana del Medicamento (FDA, por sus siglas en inglés) para el tratamiento de pacientes con LMA recurrente o en recaída con una mutación del gen IDH2. La fecha de la Ley de Honorarios en la Prescripción de Medicamentos al Usuario (PDUFA, por sus siglas en inglés) relativa a la solicitud de nuevo medicamento se ha ampliado hasta el 30 de agosto de 2017.

La LMA es, un cáncer en la sangre y la médula ósea, caracterizado por la rápida progresión de la enfermedad. Es el tipo de leucemia aguda más común en adultos. Células blásticas no diferenciadas proliferan en la médula ósea en lugar de madurar en las células sanguíneas normales. La incidencia de LMA aumenta considerablemente con la edad y, de acuerdo con la Sociedad Americana contra el Cáncer, la edad media de inicio es a los 66 años. La gran mayoría de los pacientes no responde a la quimioterapia y la LMA progresa a refractaria o en recaída. La tasa de supervivencia para la LMA a cinco años es de aproximadamente entre el 20% y el 25%. Las mutaciones del gen IDH2 están presentes entre el 8% y el 19% de los casos de LMA.