Redacción Farmacosalud.com

Se mire por donde se mire, nalmefeno no da tregua a las adicciones. En el año 2013, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobó la comercialización del fármaco nalmefeno (Selincro®) para tratar el alcoholismo. Años más tarde, científicos de la Universidad de Heidelberg (Alemania) demostraron que el nalmefeno también reducía el deseo de consumir cocaína en las personas adictas a esta droga. Ahora, un estudio[1] español recientemente publicado en la revista ‘British Journal of Pharmacology’ demuestra que nalmefeno reduce el deseo de consumir alcohol presente en los individuos que se encuentran bajo los efectos de la cocaína. Aunque este último experimento se ha realizado con ratas, la posibilidad de que el efecto del fármaco se repita o sea similar en humanos es alta debido a que “las ratas tienen en su mayor parte las mismas proteínas que tienen los humanos”, recuerda el profesor José Antonio López Moreno, adscrito al Departamento de Psicobiología de la Universidad Complutense de Madrid. Por cierto, cabe destacar que el efecto de nalmefeno administrado subcutáneamente es “1.000 veces más potente que por vía oral”, revela López Moreno.

Las personas que sufren alcoholismo tienen una probabilidad siete veces mayor que el resto de la población de sufrir alguna otra adicción. De hecho, entre el 50 y el 90% de las personas adictas a la cocaína lo son también al alcohol, y ya existen varios estudios que vinculan el abuso de ambas sustancias con el aumento de las urgencias neurológicas y cardíacas. Asimismo, se ha demostrado que la cocaína genera un aumento en el consumo de alcohol del 40%. Así las cosas, científicos de la Universidad Complutense de Madrid, en colaboración con la Universidad Pompeu Fabra (UPF, en Barcelona), la Autónoma de Barcelona y los hospitales Regional Universitario de Málaga y el Clínic de Barcelona, han estudiado los efectos que el nalmefeno puede tener sobre las personas que combinan el consumo de cocaína con el del alcohol, ha informado la UPF, cuyo catedrático de Farmacología, Rafael Maldonado, ha participado en la investigación.

Por ahora, el experimento se ha realizado con ejemplares macho
El equipo científico, liderado por López Moreno, observó el efecto que el nalmefeno producía en ratas que habían consumido cocaína y que podían autoadministrarse alcohol: el resultado fue la reducción en un 70% del consumo de alcohol vinculado a los efectos de la cocaína. “Antes de administrar cocaína, en estos experimentos se han investigado distintas concentraciones de nalmefeno, distintas rutas de administración de nalmefeno (oral y subcutáneo) y bajo distintas concentraciones de alcohol (5, 10 y 20%). Elegimos la dosis de nalmefeno más baja posible de las investigadas y que fuera eficaz reduciendo el consumo de alcohol. Encontramos que el efecto de nalmefeno administrado subcutáneamente era 1.000 veces más potente que por vía oral (0.01 mg/kg la dosis subcutánea y 10 mg/kg la dosis oral). Bajo nuestras condiciones experimentales, las dosis de nalmefeno que usamos cuando los animales estaban bajo los efectos de la cocaína eran tan efectivas que no consideramos adecuado usar dosis más elevadas. No creímos que, aumentando la dosis, la relación beneficio-riesgo estuviera justificada, al menos a largo plazo”, describe López Moreno.

“En estos experimentos -detalla el profesor- hemos demostrado que la cocaína incrementa significativamente el consumo de alcohol y que el nalmefeno, el último tratamiento aprobado para el tratamiento del alcoholismo en Europa, es capaz de bloquear el incremento en el consumo de alcohol inducido por la cocaína. Para ello, se ha usado el paradigma de auto-administración operante de alcohol (con ratas Wistar) que mimetiza el consumo voluntario de alcohol en humanos. Los animales son introducidos diariamente en las cajas de auto-administración, en las cuales pueden presionar, si lo desean, una palanca para obtener una solución de alcohol”.

De acuerdo con el psicobiólogo, “en estos experimentos solamente se han usado ratas macho. Esto es una constante en la mayoría de los experimentos publicados debido a que usar ratas hembras implica tener que considerar los ciclos hormonales de las ratas hembras, lo que es otra variable independiente que hay que controlar. Por lo tanto, el primer paso es estudiar en machos. Posteriormente, hay que estudiar si estos efectos también son replicables tanto en machos como en hembras. Ahora bien, es muy probable esperar que la efectividad del nalmefeno reduciendo el consumo de alcohol inducido por cocaína sea buena debido a los contundentes resultados obtenidos en los experimentos publicados”.

“Si el nalmefeno actúa sobre los receptores opioides, lo hará también en humanos”
Otro de los puntos a favor del estudio es que los animales usados en la prueba se han sometido al modelo de auto-administración, muy fiable a la hora de esperar unos resultados similares es humanos, tal y como explica el experto: “Mucha gente se cuestiona hasta qué punto los experimentos en animales sirven para predecir una futura respuesta en humanos. El modelo de auto-administración operante usado en estos experimentos es uno de los modelos animales con mayor validez predictiva en humanos, es decir, se ha demostrado repetidamente en todos los laboratorios del mundo que un fármaco que produce un efecto determinado en este paradigma experimental va a tener ese mismo efecto en el humano. Además, e importantemente, hay que tener en cuenta que las ratas tienen en su mayor parte las mismas proteínas que tienen los humanos y que esas proteínas tienen la misma función. Es decir, que si el nalmefeno actúa sobre los receptores opioides, esto lo va a hacer tanto en ratas como en humanos”.

“A pesar de que existen diferencias en cómo funcionan dichas proteínas en algunos casos -por ejemplo, las enzimas que metabolizan el alcohol en ratas lo hacen aproximadamente cinco veces más rápido que en humanos-, los resultados en animales permiten predecir en muchos casos qué tratamiento va a ser efectivo en humanos y cuál es el mecanismo neurobiológico que lo explica. Por último, en nuestros experimentos tratamos de enfatizar el aspecto traslacional de los resultados y, tanto las dosis como la forma y el momento de administración del fármaco, se intentan ajustar a los resultados publicados en humanos”, precisa.

En paralelo, el equipo científico analizó algunos cambios epigenéticos asociados con el consumo de alcohol y encontraron que el nalmefeno reducía los cambios epigenéticos investigados. Gracias a este estudio genético, el equipo investigador descubrió la posibilidad del uso de genes epigenéticos como nuevos biomarcadores del consumo de alcohol: se trata de las histonas deacetilasas, unas proteínas que regulan el silenciamiento de muchos genes. El consumo abusivo de alcohol provoca un incremento en la expresión de las histonas deacetilasas en sangre periférica. Este incremento se ve mermado tras el tratamiento con nalmefeno.

¿Y ahora, se investigará el nalmefeno en el binomio alcohol-tabaco?
El nalmefeno es un antagonista opioide derivado de la naltrexona. Su acción es más eficaz que ésta y por ello constituye una buena alternativa para el tratamiento del alcoholismo. El fármaco comercializado del nalmefeno, Selincro®, ha resultado ser también efectivo para evitar la reincidencia de las personas adictas a la cocaína. Los resultados obtenidos por este estudio proporcionan una propiedad farmacológica más al nalmefeno, otorgándole utilidad en ciertos casos de adicción.

Tiempo atrás se dijo que las bebidas alcohólicas y el consumo de tabaco podían llegar a estar estrechamente ligados. Por ejemplo, un estudio establece que la nicotina aumenta la autoadministración de alcohol en algunos fumadores[2]. ¿Por todo ello, el siguiente paso de los investigadores podría ser buscar si nalmefeno puede influir en una reducción del consumo de tabaco asociado al consumo de alcohol? “La adicción al alcohol es un problema muy complejo. Una de las principales razones de esta complejidad es que los individuos que consumen alcohol no lo hacen de manera aislada. Es raro encontrar un ‘alcohólico puro’. En la mayor parte de los casos, los individuos que abusan del alcohol lo hacen consumiendo otras drogas de abuso, especialmente cannabis y/o cocaína, sin contar con el uso de otras drogas legales como la nicotina y psicofármacos”, señala López Moreno. “Por lo tanto, consideramos que es importante, a la hora de aprobar un fármaco para el tratamiento de una adicción, como por ejemplo en el alcoholismo, investigar más ampliamente su eficacia en el contexto del consumo de múltiples drogas legales e ilegales, que es el patrón más frecuente en los pacientes adictos. Desde hace años, nuestro laboratorio intenta aportar evidencias científicas sobre la interacción entre drogas y psicofármacos a nivel conductual y genético”, subraya el especialista.

Referencias
1. Javier Calleja-Conde, Victor Echeverry-Alzate, Elena Giné, Kora-Mareen Bühler, Roser Nadal, Rafael Maldonado, Fernando Rodríguez de Fonseca, Antoni Gual, Jose Antonio López-Moreno. ‘Nalmefene is effective in reducing alcohol seeking, treating alcohol-cocaine interactions and reducing the alcohol-induced histone deacetylases gene expression in blood’. British Journal of Pharmacology.
2. Barrett SP, Tichauer M, Leyton M, Pihl RO. ‘Nicotine increases alcohol self-administration in non-dependent male smokers’. Drug Alcohol Depend. 2006 Feb 1;81(2):197-204. Epub 2005 Jul 28.