Redacción Farmacosalud.com

Recientemente se ha celebrado la VI jornada para ‘el estudio de la Tirosinemia y las enfermedades del Ciclo de la Urea’, que organiza cada dos años la Asociación Española para el Estudio de los Errores Congénitos del Metabolismo (AECOM). En lo concerniente a los trastornos del ciclo de la urea (TCU), éstos engloban un grupo de deficiencias hereditarias que provocan una acumulación de amonio. La Jornada ha servido para presentar, dentro del ámbito de la TCU, un nuevo fármaco quelante de amonio, el fenilbutirato de glicerol, “que promete una mayor efectividad en el control crónico del amonio, además de una mejor tolerancia”, destaca el doctor David Gil, responsable de la Unidad de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica del Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca (Murcia) y presidente de AECOM.

“Además, disponemos de un nuevo método de monitorización de los niveles de fármaco en estos pacientes que puede realizarse en orina”, avance que permite asegurar “un buen cumplimiento y una dosis óptima”, apunta el especialista. “Las novedades del tratamiento nutricional en estos pacientes también se han debatido ampliamente. Asimismo, se han presentado novedades y avances en el futuro tratamiento génico de la enfermedad”, refiere Gil.

Los síntomas pueden ser muy llamativos y graves durante los primeros días de vida
Los trastornos del ciclo de la urea se enmarcan en un grupo de deficiencias hereditarias de una de las enzimas o transportadores que provocan una acumulación de amonio, lo que causa una crisis hiperamoniémica (una urgencia médica con elevada mortalidad y graves complicaciones neurológicas).

En general, no existe ningún estudio genético -por muy avanzado que sea- que, realizado a los padres antes de la concepción, permita asegurar que el futuro bebé estará libre de una enfermedad genética. Por este motivo, no son pruebas que se apliquen a la población general. “Sin embargo, para padres que han tenido ya un niño afecto o que conocen que son portadores de este tipo de enfermedades, sí disponemos de un abanico de medidas preventivas englobadas en lo que conocemos como ‘Consejo Genético’. Estas medidas tienen que individualizarse con cuidado, no sólo para cada enfermedad, sino para cada pareja. Las posibilidades reproductivas que se suelen ofrecer en el caso de los TCU son variadas, e incluyen el diagnóstico del feto a partir de pruebas genéticas a la madre o la fecundación in vitro con selección de embriones sanos”, explica Gil.

Los trastornos del ciclo de la urea son patologías muy raras y graves. Se calcula que la prevalencia global de esta dolencia es de 1/35.000. Dos tercios de los casos presentan los síntomas iniciales después del periodo neonatal. “Los TCU debutan de forma típica en la primera infancia. Los síntomas pueden ser muy llamativos y graves durante los primeros días de vida con una severa elevación del amonio en sangre y la glutamina cerebral (muy tóxico para el cerebro), haciendo que el recién nacido entre en coma de forma irreversible si el tratamiento no se instaura de forma enérgica y precoz”, precisa el experto.

Algunos afectados, de forma inconsciente, desarrollan aversión a las proteínas
En otras ocasiones, el niño puede debutar bruscamente pasado el periodo neonatal. En esos cuadros, la enfermedad cursa clásicamente con crisis agudas de descompensación coincidiendo con otras situaciones estresantes para el bebé, en las que aparecen convulsiones, letargia o coma. Sin embargo, en otros casos el aumento del amonio es más leve y moderado y puede pasar desapercibido, debutando con unos síntomas insidiosos y difíciles de reconocer: rechazo del alimento, vómitos, fallo de medro, mareos, obnubilación, irritabilidad, rigidez…

La tasa de mortalidad asociada a la TCU es del 24% cuando se presenta en los casos de inicio neonatal y del 11% en los casos de inicio tardío[1]. Las formas de presentación tardías se dan en adolescentes y adultos, apareciendo típicamente como alteraciones del comportamiento y trastornos psiquiátricos, pudiendo también producirse cuadros de migraña crónica y otros síntomas neurológicos, desencadenados por fármacos o situaciones de estrés como infecciones, parto, cirugía, ayuno prolongado, etc. Según el presidente de AECOM, “también pueden aparecer vómitos o cefalea tras una ingesta elevada de proteínas. De hecho, algunos afectados, de forma inconsciente, desarrollan una aversión a las proteínas de la dieta. El amonio y las alteraciones metabólicas pueden ser normales entre las descompensaciones, por lo que es necesario un alto índice de sospecha para el diagnóstico; en ocasiones transcurren años desde el inicio de los síntomas”.

“Una vez diagnosticada la crisis, el tratamiento es muy eficaz para disminuir el amonio”
Las crisis de hiperamoniemia son la principal causa de mortalidad de estos pacientes. Se trata de una verdadera situación de urgencia médica, y de su tratamiento precoz y adecuado depende el pronóstico. Con frecuencia, los pacientes no fallecen pero sufren secuelas neurológicas irreversibles. “Una vez diagnosticada la crisis, el tratamiento es muy eficaz para disminuir el amonio. Los nuevos fármacos son cada vez más potentes y accesibles, y en algunas indicaciones consiguen evitar la progresión de la crisis y la necesidad de otras medidas. En España tenemos un protocolo nacional para el adecuado tratamiento de la hiperamoniemia que incluye un amplio abanico de medidas, desde fármacos a medidas de depuración extrarrenal como la diálisis y la hemodialfiltración”, subraya.

Por lo que respecta a la prevención de las complicaciones neurológicas asociadas a la TCU, el doctor Gil indica que para lograr una disminución de las secuelas hay dos puntos fundamentales: “El primero es el diagnóstico temprano de la crisis de hiperamoniemia, que es más difícil cuando aún no se sabe que el paciente tiene la enfermedad. Y, en segundo lugar, la prevención y tratamiento de las crisis en pacientes diagnosticados. Mientras más precoz y enérgicamente se traten, menos secuelas se sufrirán”.

Aunque algunos pacientes no llegan a tener crisis sintomáticas, tienen frecuentemente altos los niveles de amonio, lo que interfiere en su desarrollo o puede producir complicaciones neurológicas a largo plazo. “Para la prevención es esencial que el paciente siga una dieta muy restringida en proteínas, suplementada con algunos aminoácidos esenciales y estrechamente controlada por el equipo médico de un centro especializado. Además, en la mayoría de los casos se indican fármacos quelantes del amonio que utilizan vías alternativas al ciclo de la urea para eliminarlo” (al amonio), especifica Gil.

Otra de las afecciones abordadas en la VI Jornada de AECOM es la tirosinemia, una enfermedad rara de la que existen tres tipos. La forma más severa es la tirosinemia tipo I, que afecta a 1 de cada 100.000-120.000 recién nacidos vivos en la población mundial[2]. La tirosinemia hereditaria tipo I es una enfermedad autosómica recesiva causada por la deficiencia del último enzima en la vía de degradación de la tirosina. Los síntomas clínicos son variables e incluyen fallo hepático agudo, cirrosis, carcinoma hepatocelular, síndrome renal de Fanconi y neuropatía periférica[3].

Referencias
1. A longitudinal study of urea cycle disorders. Batshaw ML(1), Tuchman M(2), Summar M(3), Seminara J(4); Members of the Urea Cycle Disorders Consortium. Mol Genet Metab 2014;113(1-2):127-30.
2. Couce ML, Aldamiz-Echevarria L. Tirosinemia aguda hereditaria. En: Sanjurjo P, Baldellou A, editores. Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades metabólicas hereditarias. 4ª ed. Madrid: Ergon; 2014. p. 489-95
3. Mitchell GA, Grompe M, Lambert M, Tanguay R. Hypertyrosinemia. En: Scriver CR, Beaudet AR, Sly WS, et al., editores. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8ª ed. New York: Mc Graw-Hill; 2001. p. 1777-805.