Redacción Farmacosalud.com

Un grupo de científicos ha llegado a la conclusión de que M324, el principal metabolito del medicamento anticanceroso rucaparib, reduce la acumulación de la proteína α-sinucleína, lo que es una ventaja en la lucha contra la enfermedad de Parkinson, informa mediante un comunicado el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (l’Hospitalet de Llobregat, en Barcelona).

Una vez entran dentro del organismo, los fármacos, aparte de realizar su función terapéutica, se transforman bioquímicamente por acción de la maquinaria metabólica, proceso que facilita su expulsión. Esta biotransformación tiene como resultado una desaparición paulatina del medicamento, que se va convirtiendo en sus metabolitos. Éstos, a su vez, pueden alcanzar altas concentraciones en el organismo y mostrar, también, una actividad biológica que puede ser distinta a la del fármaco original. Es decir, los metabolitos y el medicamento coexisten en el organismo, y pueden provocar efectos distintos de los obtenidos con las moléculas individuales. Es el caso de rucaparib, usado en quimioterapia del cáncer de ovario, de mama y, más recientemente, del cáncer de próstata, y de su metabolito, la molécula M324.

Un inhibidor de la enzima PARP1
Rucaparib forma parte de un grupo de terapias diseñadas para tratar varios tipos de cánceres que muestran alteraciones en la reparación del DNA. En concreto, son inhibidores de la enzima PARP1, implicada, precisamente, en el proceso de reparación de mutaciones en el material genético.

Un ensayo liderado por los investigadores Albert A. Antolin, del programa Oncobell del IDIBELL y ProCure del Instituto Catalán de Oncología (ICO), y Amadeu Llebaria, del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC-CSIC), ha demostrado que rucaparib y M324 tienen actividades diferenciadas y que actúan de forma sinérgica en algunas líneas celulares de cáncer de próstata. Y que, sorprendentemente, M324 reduce la acumulación de la proteína α-sinucleína (un componente importante de los cuerpos de Lewy) en neuronas derivadas de pacientes de Parkinson, una patología neurodegenerativa caracterizada por un trastorno del movimiento, y en la que las neuronas no producen las cantidades suficientes del neurotransmisor dopamina.

En concreto, la sinergia observada en líneas celulares del tumor prostático podría tener impacto en ensayos clínicos para estadios avanzados de este tipo de cáncer. Por otra parte, el hecho de que M324 sea capaz de reducir la acumulación anormal de α-sinucleína en neuronas derivadas de células madre de un paciente de Parkinson, pone en evidencia el potencial terapéutico de este metabolito y su posible aplicación farmacológica para el tratamiento de dicha afección neurodegenerativa.

Nueva perspectiva conceptual en farmacología
“Gracias a métodos computacionales y experimentales hemos podido caracterizar de forma integral, y por primera vez, la farmacología de la molécula M324”, afirma Antolin, galardonado recientemente con una beca Junior Leader de la Fundación “la Caixa”. Los resultados obtenidos podrían tener implicaciones en el tratamiento clínico con rucaparib y, a su vez, abren nuevas oportunidades de descubrimientos farmacológicos.

En resumen, el trabajo presentado ahora apunta hacia una nueva perspectiva conceptual en farmacología: la que considera el metabolismo de los medicamentos no como un proceso indeseable que degrada y elimina la molécula terapéutica del organismo, sino que puede tener potenciales ventajas desde el punto de vista terapéutico. En efecto, el estudio destaca la importancia de caracterizar la actividad metabolítica de los fármacos para comprender de forma integral su respuesta clínica y aplicarla en la medicina de precisión, indican las mismas fuentes.

Artículo de referencia:
Hu H, Serra C, Zhang W, Scrivo A, Fernández-Carasa I, Consiglio A, et al. Identification of differential biological activity and synergy between the PARP inhibitor rucaparib and its major metabolite. Cell Chem Biol. 2024:S2451-9456(24)00043-6.