Redacción Farmacosalud.com

Defecto en el gen DOCK11 o Déficit de la proteína DOCK11. Así es como se ha bautizado a una enfermedad ultra-rara y hasta ahora desconocida que se manifiesta clínicamente con inflamación persistente, alteración en la formación de las células sanguíneas y alteración en la regulación del sistema inmunológico. La nueva patología, de carácter hereditario, se caracteriza por presentar una serie de anomalías en el gen DOCK11, lo que repercute negativamente en el desarrollo del citoesqueleto, la estructura interna de las células que les confiere su forma y su capacidad de movimiento.

El hallazgo, publicado en la revista ‘New England Journal of Medicine’, es fruto de una investigación que ha contado con la colaboración de los hospitales Virgen del Rocío de Sevilla y Sant Joan de Déu Barcelona y sus respectivos institutos de investigación (IBiS e IRSJD). El liderazgo del trabajo ha sido asumido por el Instituto de Investigación del Cáncer Infantil St. Anna (Viena, en Austria), el Centro de Investigación de Medicina Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias y la Universidad Médica de Viena.

Se empezó a tirar del hilo en Sevilla
El origen del descubrimiento hay que buscarlo en un paciente pediátrico que fue atendido en primera instancia por especialistas de la Unidad de Infectología, Reumatología e Inmunología Pediátrica del centro hospitalario Universitario Virgen del Rocío. Los facultativos, en vista de que no había explicación alguna para la grave afectación inflamatoria que sufría este niño, le realizaron un estudio genético, además de pruebas funcionales y de anatomía patológica. “Su sintomatología no encajaba con ninguna inmunodeficiencia o enfermedad autoinflamatoria conocida, por lo que nos pusimos en contacto con el Prof. Kaan Boztug, de la Academia Austriaca de Ciencias, para averiguar si tenían referencia de otros pacientes en el mundo que pudieran estar en la misma situación y lograr un mínimo de evidencia científica”, apunta el Dr. Olaf Neth, jefe de la mencionada Unidad del Virgen del Rocío.

“A pesar del amplio estudio y de todas las pruebas realizadas, no se consiguió establecer un diagnóstico concreto. Parecía claro que estábamos ante una situación clínica no descrita hasta el momento. La colaboración internacional fue muy importante para progresar en la investigación, y los estudios genéticos y funcionales permitieron determinar la sospecha de que la mutación que se detectó en el gen DOCK11 podía estar relacionada con el cuadro clínico del niño”, explica por su parte el Dr. Joan Calzada, miembro del equipo de Reumatología Pediátrica e investigador del IRSJD en el Sant Joan de Déu.

“Los estudios funcionales y los modelos biológicos desarrollados corroboraron la sospecha de estar ante una nueva entidad. Posteriormente, la aparición en otros centros extranjeros de nuevos pacientes de familias diferentes con cuadros clínicos similares y también con mutaciones en el mismo gen, ha sido la pieza que completa el puzle”, añade el Dr. Neth, también responsable del grupo de Alteraciones Congénitas e Inmunidad del IBiS.

DOCK11 no se había asociado previamente a ninguna enfermedad humana
En la consecución del hallazgo destaca el papel jugado por el Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Virgen del Rocío (los Drs. Rainiero Ávila Polo y Rocío Cabrera-Pérez), dado que ha sido el equipo que ha llevado a cabo todos los análisis genéticos, pruebas funcionales y otras determinaciones que desde los laboratorios de Austria precisaban para continuar con el estudio del niño que padecía la hasta entonces misteriosa afección. “Gracias a este trabajo colaborativo, ahora será posible identificar a otros pacientes con esta rara enfermedad y lograr mejorar el diagnóstico y, consecuentemente, el tratamiento”, y evitar con todo ello que “la progresión de la enfermedad acabe generando secuelas demasiado graves”, subraya Neth.

La Dra. Laia Alsina, jefa del Servicio de Alergia e Inmunología Clínica del Hospital Sant Joan de Déu Barcelona, investigadora del IRSJD y coordinadora de la Unidad Integrada de Inmunología Clínica del Hospital Sant Joan de Déu- Hospital Clínic de Barcelona, también ha querido destacar la importancia del trabajo conjunto del equipo clínico y de los investigadores: “es importante dar valor a la parte clínica, ya que sin la sospecha clínica inicial de estar ante una nueva entidad no se hubiese progresado en los estudios posteriores”.

La secuenciación genética del primer paciente reveló una mutación en DOCK11, un gen que no se había asociado previamente a ninguna enfermedad humana y que está involucrado en la regulación de diferentes funciones celulares. Estudios previos habían demostrado la importancia de la proteína que produce este gen para el desarrollo de las células B en modelos de ratón. Los investigadores han demostrado ahora que, hasta cierto punto, las células B tampoco se desarrollan adecuadamente en humanos con deficiencia de DOCK11, y al mismo tiempo, otras células inmunológicas llamadas linfocitos T están sobreactivadas, lo que explica el estado de inflamación persistente. “Esta inflamación constante puede ocasionar el acúmulo de proteína amiloide en los tejidos, produciendo amiloidosis”, apunta la Dra. Alsina.

Dos posibles tratamientos específicos
Aunque todavía no se comprenden todos los detalles de la función de DOCK11, se cree que el trasplante de células madre formadoras de sangre o hematopoyéticas podría ser una opción terapéutica específica para la patología, igual que podría serlo la aplicación de terapia génica.

A la espera de dar algún paso en ambos sentidos, por ahora estos enfermos tienen varias opciones terapéuticas a su disposición. Para el Dr. Neth, resulta “fundamental el tratamiento de soporte”, así como “evitar infecciones (profilaxis con antibióticos y sustitución con inmunoglobulina) y brotes de hiper-inflamación (tratamiento con inmunomoduladores como corticoides, y con anticuerpos monoclonales contra citoquinas IL1, IL6, TNF-alfa, etc.) con el fin de evitar tormentas de citoquinas”. Asimismo, se contempla “optimizar el estado nutricional” y recurrir a una “transfusión de sangre y plaquetas si fuera preciso”, detalla en declaraciones a www.farmacosalud.com.

En cuanto a la posibilidad de llevar a cabo un trasplante de células madre formadoras de sangre o aplicar terapia génica, el Dr. Antón remarca que son dos opciones que “todavía se tienen que explorar”, por cuanto que aún “falta mucha investigación” al respecto. “Lo importante es que la descripción de esta nueva entidad amplía el espectro de conocimiento y puede permitir el diagnóstico en pacientes con enfermedades inflamatorias cuya causa es desconocida”, explica a renglón seguido.

De la misma opinión son las pediatras de la Unidad de Infectología, Reumatología e Inmunología Pediátrica del Virgen del Rocío, las Dras. Paula Sanchez Moreno y Marisol Camacho-Lovillo (coordinadora del área de Reumatología Pediátrica), y también coautoras del trabajo: “la publicación en una revista científica de primer nivel de esta serie de cuatro casos hasta ahora conocidos en el mundo abre la puerta a que todos los especialistas tengamos los contactos y las claves para atender mejor a nuevos pacientes que lleguen a nuestros servicios”.

Cuando se habla de enfermedades raras -sostiene Calzada-, resulta clave el hecho de poder contar con el soporte y ayuda de centros de referencia, como es el caso del Hospital Sant Joan de Déu y el Hospital Virgen del Rocío. “En enfermedades no diagnosticadas es muy importante que la atención sea realizada por profesionales altamente especializados, y esto es más relevante todavía en el contexto de las enfermedades minoritarias”, apostilla en esta línea el Dr. Calzada.

Artículo de referencia
Block J, Rashkova C, Castanon I, Zoghi S, Platon J, Ardy RC, et al. Systemic inflammation and normocytic anemia in DOCK11 deficiency. N Engl J Med. 2023. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2210054.