Redacción Farmacosalud.com

Los tumores neuroendocrinos son cánceres poco frecuentes que pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo. Existen muchos tipos y algunos de ellos crecen lentamente, mientras que otros lo hacen de forma muy rápida. Al tratarse de tumores raros, es difícil llevar a cabo estudios que ayuden a desarrollar nuevos tratamientos. Por eso resulta importante el trabajo realizado desde las instituciones académicas, al margen de la industria farmacéutica, que permita encontrar alternativas para estos pacientes.

Recientemente se han presentado los resultados de varios estudios académicos centrados en los tumores neuroendocrinos, auspiciados desde el Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos (GETNE). En dos de ellos, el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron (Barcelona), ha tenido un papel destacado y sus resultados avanzan posibles cambios importantes en la práctica clínica.

Combinación de inmunoterapias: eficaz en tumores avanzados refractarios

Aunque existen tumores endocrinos que pueden desarrollarse muy lentamente y cuyos pacientes logran vivir muchos años, también es cierto que existen otros tipos con un desarrollo muy rápido. Es el caso de algunos tumores avanzados de tiroides que son refractarios a los tratamientos convencionales y en los que la esperanza de vida de los pacientes se sitúa entre los tres y los seis meses de vida, por lo que esas enfermos se encuentran actualmente huérfanos de alternativas terapéuticas.

La inmunoterapia ha supuesto una verdadera revolución en el tratamiento del cáncer, puesto que ha logrado dar respuesta en algunos tipos de tumores. Sin embargo, hasta la fecha los tratamientos de este tipo basados en la inhibición de PD-L1/PD-1, conocidos como inhibidores del punto de control inmunitario, habían tenido una eficacia limitada cuando se utilizaban en monoterapia en estos pacientes de cáncer de tiroides. “En la investigación preclínica se observó que en la combinación de una inmunoterapia inhibidora de PD-L1 con una de CTLA-4 se potenciaban, con un efecto sinérgico. Esto se vio que era significativamente mejor en los tumores avanzados de tiroides y por eso se planteó la posibilidad de desarrollar un ensayo que valorara esta combinación”, explica el Dr. Jaume Capdevila, investigador del Grupo de Tumores Gastrointestinales y Endocrinos del VHIO, oncólogo médico del Hospital Vall d’Hebron y presidente de GETNE.

Estudio DUTHY
Así fue como se puso en marcha el estudio DUTHY¹, un ensayo de fase II que evaluó la seguridad y la eficacia de una combinación de durvalumab, un anticuerpo monoclonal que se une a la proteína PD-L1 para ayudar a las células inmunitarias a destruir más células cancerosas, y tremelimumab. Tremelimumab también es un anticuerpo monoclonal pero que se dirige a la proteína CTLA-4, contribuyendo a la activación de las células T, preparando la respuesta inmunitaria al cáncer y fomentando la muerte de las células cancerosas. En el estudio participaron 68 pacientes, una cifra significativa si se tiene en cuenta que estamos hablando de un tipo de tumor poco frecuente. Estos pacientes se dividieron en tres grupos atendiendo al tipo de tumor que tenían: carcinoma diferenciado, carcinoma medular y cáncer anaplásico. En los dos primeros tipos los enfermos debían haber recibido al menos dos líneas previas de tratamiento, mientras que esto no era necesario en los pacientes de cáncer anaplásico, al tratarse del tipo más agresivo de cáncer de tiroides, sin ningún tipo de tratamiento aprobado hoy en día que mejore su supervivencia.

“Lo que hemos podido observar es que en todos los grupos se conseguía una supervivencia que lograba superar el año. Esto es muy importante si tenemos en cuenta que estamos hablando de pacientes muy pretratados, que no cuentan ahora mismo con ninguna alternativa. Y son especialmente llamativos los resultados observados en cáncer anaplásico de tiroides, que doblan la esperanza en vida”, añade el Dr. Capdevila. En el estudio también se pudo ver que en los pacientes de cáncer de tiroides anaplásico era de un 33%, mientras que en el medular era de un 15,8% y en el diferenciado de un 8,1%. Estas cifras también se deben valorar teniendo en cuenta que los dos últimos grupos englobaban a personas que ya habían recibido al menos dos líneas previas de tratamientos.

“En resumen, hemos podido comprobar que la combinación de estas dos inmunoterapias es tolerable y segura en cáncer de tiroides y que el bloqueo dual muestra una actividad prometedora en pacientes que ya han agotado sus opciones de tratamiento. Además, se logra prolongar de forma significativa la supervivencia general, abriendo una puerta muy interesante sobre todo en los pacientes con cáncer anaplásico de tiroides, que tienen un pronóstico muy negativo y que ahora han logrado superar un año de supervivencia”, prosigue Capdevila.

Más de 10 años para encontrar la secuencia más adecuada

En los tumores neuroendocrinos de origen pancreático existen diversos tratamientos que están aprobados y que han demostrado su eficacia. Sin embargo, lo que no está muy definido es cuál es la secuencia más adecuada para administrar estos tratamientos. El Dr. Ramón Salazar, del Instituto Catalán de Oncología (ICO), puso en marcha hace más de diez años un estudio académico con el que se buscaba aclarar esta incógnita, promovido por el Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos y Endocrinos: el estudio SEQTOR². En dicho estudio ha tenido un papel destacado el VHIO, que fue el centro que más pacientes aportó e impulsó su desarrollo desde la presidencia de GETNE, que ocupa el Dr. Capdevila.

En concreto, el estudio quiso evaluar si era más adecuado iniciar el tratamiento en primera línea con una quimioterapia concreta cuya única indicación es el cáncer neuroendocrino, streptozotocina, seguida de everolimus, un inhibidor potente y selectivo de mTOR que evita el crecimiento y la proliferación de las células del tumor, o si bien era más indicado invertir esta secuencia. Los resultados de supervivencia libre de progresión de la enfermedad han mostrado que poco importa el orden escogido de los tratamientos. La cosa es diferente si en cambio se observa la tasa de respuesta objetiva.

El uso de la quimioterapia logra hasta triplicar la tasa de respuesta
“En este caso hemos visto que el uso de la quimioterapia logra hasta triplicar la tasa de respuesta con respecto al uso de everolimus. Esto es algo muy significativo sobre todo en aquellos pacientes en los que el objetivo inicial es reducir el volumen de la enfermedad, bien para conseguir poder hacer una resección del tumor, bien para evitar complicaciones derivadas del tamaño del tumor que puedan poner en peligro su vida”, señala Capdevila.

Esta diferencia significativa en la tasa de respuesta es importante porque en la actualidad muchos oncólogos no optan en primera línea por el uso de la quimioterapia, al considerar que esta es más tóxica. “Sin embargo, los datos demuestran que tiene una intensidad de toxicidad similar al everolimus. Por eso los datos de este estudio pueden suponer un cambio importante en la práctica clínica, ya que, aunque la supervivencia libre de progresión de la enfermedad apenas se ve afectada por el orden de los tratamientos, la tasa de respuesta inicial sí que es muy diferente”, concluye el facultativo.

Referencias
1. Capdevila Castillon J, Plana M, Castelo B, Iglesias L, Hernando J, Yaya Tur R, et al. Durvalumab (D) plus tremelimumab (T) for the treatment of patients with progressive, refractory advanced thyroid carcinoma: The DUTHY (GETNE-T1812) trial. Annals of Oncology. 2022;33(7):S750-S757.
2. Salazar R, Tafuto S, Krogh M, Teule A, Garcia-Carbonero R, Klumpen HJ, et al. Randomized open label phase III study comparing the efficacy and safety of everolimus followed by chemotherapy (CT) with streptozotocin (STZ)-5FU upon progression or the reverse sequence, in advanced progressive panNETs: The SEQTOR study (GETNE 1206). Annals of Oncology. 2022;33(7):S808-S869.