Redacción Farmacosalud.com
Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson anuncia la aprobación en España de dos nuevas combinaciones de su fármaco DARZALEX® (daratumumab) para el tratamiento en primera línea de pacientes con mieloma múltiple (MM) de nuevo diagnóstico: DVTd, una combinación de daratumumab con bortezomib, talidomida y dexametasona, indicada para pacientes adultos de nuevo diagnóstico que son candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH), y DRd, una combinación de daratumumab con lenalidomida y dexametasona, indicada para pacientes adultos de nuevo diagnóstico que no son candidatos a ese tipo de trasplante.
El abordaje en primera línea del MM es clave para mejorar el pronóstico de los enfermos y reducir el riesgo de recaídas, como muestran los ensayos clínicos de estas nuevas indicaciones, en los que se observaron mejoras en la supervivencia libre de progresión y en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte1-3. El mieloma múltiple es un cáncer incurable4 de la sangre que afecta a un tipo de glóbulos blancos llamados células plasmáticas, situadas en la médula ósea5. Cada año, en España se diagnostican alrededor de 3.000 casos de mieloma múltiple6, lo que lo convierte en el segundo tipo de cáncer de la sangre más frecuente7. Daratumumab es el primer anticuerpo monoclonal diseñado para reconocer y unirse a la proteína CD38, que se encuentra expresado de manera universal en las células del MM. Gracias a su mecanismo de acción, al unirse a la proteína CD38, induce la muerte de esas células de mieloma por acción directa y estimula el sistema inmune8.
Autor/a de la imagen: E. Arandes / www.farmacosalud.com
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Perfil de seguridad favorable
Según la Dra. María Victoria Mateos, presidenta electa de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) y responsable de la Unidad de Mieloma del Hospital Universitario de Salamanca, “el efecto antitumoral e inmunomodulador de daratumumab, que combina con estos fármacos contra el mieloma múltiple, se ve potenciado en estas nuevas combinaciones, lo que se traduce en un beneficio en supervivencia. Además, en ambas indicaciones, el perfil de seguridad ha sido favorable, por lo que cualquier paciente adulto puede recibirlo, independientemente de su edad. Podríamos decir que, con estas dos aprobaciones, entramos de lleno en la era de la inmunoterapia en primera línea contra el mieloma múltiple”.
“El abordaje del MM -continúa la Dra. Mateos- en primera línea es clave para mejorar el pronóstico de los pacientes y reducir el riesgo de recaídas, como muestran los ensayos clínicos que han permitido estas nuevas indicaciones1-3. Por otro lado, existen estudios retrospectivos, realizados en Europa y Estados Unidos y reproducidos a nivel local en nuestro país, que subrayan la necesidad de utilizar la opción terapéutica más adecuada disponible en primera línea, ya que existe una alta tasa de discontinuación del tratamiento entre la primera y la segunda línea y esta tasa se mantiene también en líneas posteriores9. Si ofrecemos lo más adecuado en la primera línea, vamos a beneficiar a prácticamente el 100% de los pacientes”.
Para los sujetos afectos de esta patología, cada nueva línea de tratamiento se asocia no solo con menor duración de la respuesta al tratamiento, sino también con menores tasas de respuesta, menores intervalos libres de tratamiento y mayor toxicidad y comorbilidades10. De hecho, la mayoría de pacientes no candidatos a trasplante no reciben siguientes líneas de tratamiento, con una tasa de abandono que oscila entre un 46% y un 51% por línea de terapia9. En el mismo sentido, el Dr. Miguel Ángel Calleja, jefe del Servicio de Farmacia del Hospital Universitario Virgen Macarena (Sevilla), estima que “cuanto antes utilicemos las combinaciones de alta eficacia, mayor supervivencia global y mayor supervivencia libre de progresión obtendremos. Además, pese a ser frecuentemente combinaciones de un mayor número de fármacos, no se incrementa el porcentaje de discontinuación del tratamiento, sino que se reduce”.
DVTd: daratumumab + bortezomib, talidomida y dexametasona11
La aprobación de daratumumab + bortezomib, talidomida y dexametasona está basada en el estudio fase 3 CASSIOPEIA. Respecto a sus resultados, la Dra. Mateos comenta que “el 71,6% de los pacientes tratados con DVTd como parte de la inducción y consolidación alcanzaron remisión completa, si bien lo más relevante es que la tasa de pacientes con enfermedad mínima residual negativa se situó en el 65,9%11”. CASSIOPEIA es un ensayo fase 3 abierto, aleatorizado de dos partes, que incluyó pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) en 111 centros europeos. Los pacientes fueron randomizados a recibir 4 ciclos de inducción pretrasplante y dos ciclos de consolidación postrasplante de VTd solo o en combinación con daratumumab. Según los resultados de este ensayo, los enfermos de nuevo diagnóstico tratados con DVTd antes y después del TAPH alcanzaron mayor profundidad de respuesta y supervivencia libre de progresión (SLP). De hecho, la mediana de SLP no fue alcanzada en el grupo de DVTd frente a los 37,8 meses en el grupo de VTd, con una mediana de seguimiento de 44,5 meses11.
Presentación de la doble combinación (de izq. a dcha.): Dra. Henar Hevia, directora médica de Janssen España, y Drs. Calleja y Mateos
Fuente: Janssen / Cícero Comunicación
Los eventos adversos de grado 3 o 4 más comunes fueron neutropenia (28% frente a 15%), linfopenia (17% frente a 10%) y estomatitis (13% vs 16%)12. 40 (7%) pacientes en el grupo D-VTd y 45 (8%) en el grupo VTd interrumpieron el tratamiento debido a acontecimientos adversos relacionados con el mismo12.
DRd: daratumumab + lenalidomida y dexametasona13
La aprobación de la combinación DRd tuvo en cuenta los resultados del estudio fase 3 MAIA, aleatorizado, abierto y multicéntrico, que incluyó a 737 personas con MM de nuevo diagnóstico no candidatos a recibir altas dosis de quimioterapia ni TASPE (trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica). En este ensayo, en el que se incluyeron pacientes de entre 45 y 90 años (con una mediana de edad de 73 años), se les aleatorizó para recibir daratumumab con lenalidomida y dexametasona (DRd) o solo lenalidomida y dexametasona (Rd) en ciclos de 28 días, hasta progresión de la enfermedad o muerte o toxicidad inaceptable.
Tras una mediana de seguimiento de 78 meses (más de 5 años), este estudio reveló que la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 61,9 meses en el grupo de DRd frente a los 34,4 meses en el grupo de Rd, con una disminución del riesgo de progresión del 45% (HR 0,55, IC 95% 0.45-0.67). Esta diferencia entre ambos brazos fue generalmente consistente en todos los subgrupos de pacientes, incluyendo al subgrupo de mayores de 75 años, alcanzando una mediana de SLP de 45,3 meses para los pacientes de alto riesgo citogenético, frente a 29,6 m en la rama Rd14. En el informe de posicionamiento de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia, se recoge que “estos datos de SLP proporcionan un nuevo hito en pacientes con MM no candidatos a TASPE”15.
No se identificaron nuevos problemas de seguridad en el grupo de DRd. Los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento más frecuentes fueron neutropenia (DRd: 54%; Rd: 37%); neumonía (DRd: 19%; Rd: 11%); anemia (DRd: 17%; Rd: 22%), y linfopenia (DRd: 16%; Rd: 11%)13. Además, con una mediana de seguimiento de 64 meses, el grupo de DRd ha mostrado una ventaja en la supervivencia global (SG) sobre el grupo de Rd. La mediana de la SG en el grupo DRd no se ha alcanzado, frente a una mediana de 65,5 meses en la rama Rd; estos resultados suponen una reducción del riesgo de muerte de un 34% (HR 0,66 IC 95% 0,53-0,83)13,16. Estos resultados van acompañados de una mejoría clínica y duradera de la calidad de vida de los pacientes, con parámetros de calidad de vida -como el dolor (p =.0007 vs Rd)- medidos con una mediana de seguimiento de más de 5 años17,18.
Referencias
1. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al. Daratumumab, lenalidomide and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2016;375: 1319–31.
2. Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et al. Daratumumab, bortezomib and dexamethasone for relapsed and refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2016;375: 754–66.
3. Moreau P, Attal M, Hulin C, et al. Phase 3 randomized study of daratumumab (DARA) + bortezomib/thalidomide/dexamethasone (D-VTd) vs VTd in transplant-eligible (TE) newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): CASSIOPEIA Part 1 results. Presented at Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), Chicago, IL, USA, 31 May – 4 June 2019.
4. Nataly J. Rincón Vásquez et al., “Morfología e inmunofenotipo de las células plasmáticas en el mieloma multiple”, Medicina & Laboratorio, 23, n.º 9-10 (2017): 443-458. https://docs.bvsalud.org/biblioref/2018/05/883834/mieloma-multiple.pdf (Último acceso: septiembre de 2022).
5. Sociedad Estadounidense Contra el Cáncer, “¿Qué es el mieloma múltiple?, American Cancer Society. https://www.cancer.org/es/cancer/mieloma-multiple/acerca/que-es-mieloma-multiple.html (último acceso: septiembre de 2022).
6. Sociedad Española de Oncología Médica, “Las cifras del cáncer en España 2021”, SEOM. https://seom.org/images/Cifras_del_cancer_en_Espnaha_2021.pdf (último acceso: septiembre de 2022).
7. Dickran Kazandjian, “Multiple myeloma epidemiology and survival. A unique malignancy”, Semin Oncol, 43, n.º 6 (2016): 676-681 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5283695/pdf/nihms829208.pdf (último acceso: septiembre de 2022).
8. Darzalex (daratumumab). Información general sobre Darzalex y sobre los motivos por los que se autoriza su uso en la UE. EMA/551466/2018 - EMEA/H/C/004077 https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/darzalex-epar-medicine-overview_es.pdf (último acceso: septiembre de 2022).
9. Syed YY. Daratumumab: A Review in Combination Therapy for Transplant-Ineligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma. Drugs. 2019;79(4):447-454.
10. Fonseca R, et al. Frontline treatment patterns and attrition rates by subsequent lines of therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma. BMC Cancer. 2020 Nov 10;20(1):1087.
11. Moreau P, et al. Maintenance with daratumumab or observation following treatment with bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab and autologous stem-cell transplant in patients with newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): an open-label randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22:1378-90.
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14. Daratumumab. Ficha Técnica. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_es.pdf (último acceso: septiembre 2022)
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16. Facon T et al. Overall survival results with daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible newly diagnosed multiple myeloma: phase 3 MAIA study. Late breaking abstract presented at 25 EHA; June 9-17 2021.
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